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阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體是由于大位阻取代基導(dǎo)致單鍵旋轉(zhuǎn)受阻而產(chǎn)生的一類獨(dú)特的手性分子。近年來，軸手性阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體得到了廣泛的應(yīng)用，可以用作手性催化劑/配體，也是一類重要的手性功能材料和生物活性物質(zhì)。除了典型的聯(lián)萘骨架的二芳基阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，一系列新型軸手性阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體也相繼被發(fā)現(xiàn)，如C-N，C-B，N-N和苯乙烯型阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。這些分子都可以看作單軸手性阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，與之相對(duì)具有兩個(gè)連續(xù)手性軸的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，如二芳基醚和二芳基胺骨架，則研究較少。

相較于三取代的叔胺類型的C-N鍵阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，由于二芳基仲胺骨架具有連續(xù)兩根旋轉(zhuǎn)軸和更寬松的立體環(huán)境，導(dǎo)致其消旋能壘更低，引入穩(wěn)定的軸手性更加具有挑戰(zhàn)性。在2009年，Kawabata課題組制備了一系列依靠分子內(nèi)氫鍵穩(wěn)定的二芳基胺阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體（圖1a）。2020年，Clayden課題組系統(tǒng)地研究了分子內(nèi)無氫鍵作用的二芳基仲胺骨架，提出大位阻基團(tuán)，如叔丁基，對(duì)軸手性的穩(wěn)定至關(guān)重要。最近，Vaidya和Gustafson等人利用分子內(nèi)氫鍵、大位阻取代基和缺電子雜環(huán)骨架合成了構(gòu)型高度穩(wěn)定的二芳基胺阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，但是以上例子中僅能通過手性HPLC分離。

盡管對(duì)具有單軸的軸手性化合物不對(duì)稱合成取得了顯著進(jìn)展，二芳基胺骨架在內(nèi)的雙軸手性分子的不對(duì)稱合成直到近幾年才被陸續(xù)報(bào)道。2020年，美國圣地亞哥州立大學(xué)Gustafson課題組報(bào)道了第一例有機(jī)催化的溴代反應(yīng)合成了一系列N-芳基醌骨架的二芳基胺阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，隨后，上海交通大學(xué)陳志敏課題組和上海有機(jī)所薛小松課題組合作，實(shí)現(xiàn)了N-芳基醌骨架的不對(duì)稱親電硫代反應(yīng)，合成了一系列含硫的二芳基胺阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體（圖1b）。此外，青島大學(xué)劉人榮課題組報(bào)道了通過手性磷酸催化串聯(lián)N-芳基化/氧化反應(yīng)直接構(gòu)建N-芳基醌類阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體（圖1c）。最近，南開大學(xué)李鑫課題組團(tuán)隊(duì)通過N-親核芳基化和C-親核溴代反應(yīng)合成了“NO₂…NH”氫鍵穩(wěn)定的二芳基胺阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體（圖1d）。盡管這些方法取得了良好的結(jié)果，這些方法大多局限于N-芳基醌骨架，并且均通過分子內(nèi)氫鍵固定一根C-N軸成五元或六元環(huán)，而催化不對(duì)稱合成非N-芳基醌骨架的二芳基胺類阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，特別是非氫鍵穩(wěn)定的例子，還未見報(bào)道。

上海科技大學(xué)楊曉瑜課題組近年來致力于催化不對(duì)稱合成新型手性骨架分子（平面手性大環(huán)：Angew. Chem. Int. Ed.?2022,?61, e2022010;?軸手性二芳基醚：Angew. Chem. Int. Ed.?2023,?62, e202300481；螺旋手性氮雜螺烯：Angew. Chem. Int. Ed.?2023,?62, e202303430）。最近，該課題組利用進(jìn)一步利用手性磷酸催化與偶氮二甲酸酯的親電胺化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了軸手性二芳基胺的直接催化不對(duì)稱合成，該方法突破了基于醌骨架二芳基胺類阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的范疇，實(shí)現(xiàn)了首例催化不對(duì)稱合成無分子內(nèi)氫鍵穩(wěn)定的二芳基胺阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體（圖1e）。

圖1 二芳基胺阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體及其催化不對(duì)稱合成

作者選用3-胺基取代的二芳基胺1a作為標(biāo)準(zhǔn)底物進(jìn)行反應(yīng)條件的篩選，通過一系列催化劑、溶劑、溫度、反應(yīng)濃度等條件的篩選，最終確定以市售偶氮2a為親電試劑，A6為最優(yōu)催化劑，在30?^oC下0.00625M濃度為最佳反應(yīng)條件，能夠以96.5: 3.5 er值和77%的收率得到預(yù)期的伯胺對(duì)位胺化產(chǎn)物3a。確定最優(yōu)條件后，作者探究了各種取代的二芳基胺阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的底物范圍（圖2）。結(jié)果表明該反應(yīng)體系能夠兼容一系列鄰、間、對(duì)以及雙取代苯環(huán)，無論是中性取代基，還是給電子基或吸電子基團(tuán)，都能夠取得不錯(cuò)的結(jié)果。此外還研究了底物2號(hào)位取代基位阻，發(fā)現(xiàn)將甲基替換為Cl、CN能夠得到高對(duì)映選擇性的產(chǎn)物，而將其改成更小的F取代或者將叔丁基改為異丙基時(shí)，均不能得到穩(wěn)定的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，證明了對(duì)于該類化合物大位阻基團(tuán)的重要性。

圖2 軸手性二芳基胺底物適用性探究

為了探究反應(yīng)的機(jī)理和立體選擇性，作者進(jìn)行了控制實(shí)驗(yàn)的探究（圖3）。研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)把濃度從0.1M降至0.00625M時(shí)，背景反應(yīng)能夠被大大減弱（圖3a），將C3位胺基雙甲基化后反應(yīng)幾乎不發(fā)生，說明了該伯胺對(duì)于底物與磷酸之間形成氫鍵的重要性（圖3b），此外，將2’位的芳基改為甲基后得到低對(duì)映選擇性產(chǎn)物，作者推測(cè)可能是由于缺少了與磷酸的芳基-芳基的相互作用（圖3c），基于以上結(jié)果，作者提出如圖3d所示的可能催化模型，手性磷酸雙氫鍵活化作用于偶氮和底物C3位胺基，實(shí)現(xiàn)了不對(duì)稱親電胺化反應(yīng)。

圖3 控制實(shí)驗(yàn)和反應(yīng)過渡態(tài)

作者之后對(duì)標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)物的立體構(gòu)型穩(wěn)定性做了詳細(xì)的研究，標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)物3a在甲苯進(jìn)行了熱力學(xué)穩(wěn)定性測(cè)試（圖4a），測(cè)得的消旋能壘高達(dá)30.4 kcal/mol，達(dá)到了3類阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的標(biāo)準(zhǔn)，此外在極性溶劑如乙腈和異丙醇中測(cè)得的消旋能壘并沒有明顯下降，說明分子內(nèi)氫鍵對(duì)該類二芳基胺阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體構(gòu)型的穩(wěn)定作用極小，其消旋過程可能經(jīng)歷了雙軸協(xié)同轉(zhuǎn)動(dòng)的過程。對(duì)此，作者進(jìn)行了消旋機(jī)理的DFT計(jì)算（圖4b-c），計(jì)算表明，(S_a,?cis)-3a這一可能具有分子內(nèi)氫鍵的構(gòu)型只與(S_a, trans)-3a相差0.99 kcal/mol，消旋過程經(jīng)歷雙軸順旋得到垂直構(gòu)象的過渡態(tài)TS-1，而后兩根C-N軸通過對(duì)旋運(yùn)動(dòng)使(S_a,?cis)-3a生成其對(duì)映異構(gòu)體(R_a,?cis)-3a，計(jì)算得到的消旋能壘為31.45kcal/mol，與實(shí)驗(yàn)結(jié)果吻合，進(jìn)一步說明了潛在的分子內(nèi)氫鍵作用不足以穩(wěn)定該二芳基胺中的一根C-N軸使其與其中一邊芳基共平面。

圖4構(gòu)型穩(wěn)定性和消旋機(jī)理的計(jì)算

為了證明該方法的實(shí)用性，作者對(duì)手性產(chǎn)物進(jìn)行了衍生化探究（圖5）。作者首先通過不同的鹵代試劑實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)物C4位的親電鹵代反應(yīng)（圖5a），此外，通過對(duì)標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)物伯胺進(jìn)行保護(hù)后，可以通過不同的氫化條件得到帶有不同官能團(tuán)的還原產(chǎn)物，如帶保護(hù)基的胺基，肼基、偶氮以及帶有苯并咪唑酮骨架的C-N軸阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。由于取代基位阻的減小導(dǎo)致產(chǎn)物消旋能壘進(jìn)一步降低，而具有分子內(nèi)氫鍵的分子13a則具有明顯更高的消旋能壘，再次證明了在該類二芳基胺阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體中位阻效應(yīng)起了主要穩(wěn)定構(gòu)型的作用。

圖5 手性產(chǎn)物的衍生化

綜上所述，楊曉瑜課題組利用手性磷酸催化的親電胺化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了二芳基胺類阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的不對(duì)稱合成。以良好的產(chǎn)率和高對(duì)映選擇性得到了一系列具有大位阻的非N-芳基醌骨架的二芳基胺類阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，通過實(shí)驗(yàn)和計(jì)算系統(tǒng)地說明了該類化合物通過兩根C-N軸協(xié)同轉(zhuǎn)動(dòng)的消旋機(jī)制。豐富的產(chǎn)物衍生化實(shí)驗(yàn)證明了該方法的應(yīng)用潛力。

該研究成果近期發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊ACS Catalysis上。楊曉瑜課題組22級(jí)博士研究生葉子旦為本文第一作者，上海科技大學(xué)為本論文第一完成單位，楊曉瑜教授為本文通訊作者。以上工作都得到國家自然科學(xué)基金委和上海科技大學(xué)啟動(dòng)資金的支持。

論文鏈接

Atroposelective Synthesis of Diarylamines via Organocatalyzed Electrophilic Amination,?Zidan Ye, Wansen Xie, Donglei Wang, Hua Liu, and Xiaoyu Yang*

ACS Catal.?2024,?14, 4958-4967,

https://doi.org/10.1021/acscatal.4c00414

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