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首頁 ? 行業(yè)資訊 ? 推薦閱讀 ? 中國藥科大學(xué)竇曉巍課題組：聯(lián)芳基半硼酸酯通過動態(tài)動力學(xué)選擇性Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)合成聯(lián)芳基阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體
中國藥科大學(xué)竇曉巍課題組：聯(lián)芳基半硼酸酯通過動態(tài)動力學(xué)選擇性Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)合成聯(lián)芳基阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體2024-04-03

期刊名：JACS

DOI：10.1021/jacs.3c14450

 

聯(lián)芳基阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體不僅廣泛存在于天然化合物中，而且廣泛存在于合成功能分子和新材料中。此外，聯(lián)芳基阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的獨特構(gòu)象使其在現(xiàn)代藥物發(fā)展中普遍存在。構(gòu)型不穩(wěn)定的橋連聯(lián)芳基的動態(tài)動力學(xué)不對稱開環(huán)轉(zhuǎn)化已經(jīng)成為獲得聯(lián)芳基阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的非常有用的方法。現(xiàn)有技術(shù)的策略采用五元和六元橋環(huán)。但可用的轉(zhuǎn)換仍然有限。此外，現(xiàn)有的橋連聯(lián)芳基試劑通常與親核試劑反應(yīng)，并且仍然缺乏表現(xiàn)出互補反應(yīng)性的通用橋連聯(lián)芳基試劑。Hall等人研究了半硼鄰菲咯烷的性質(zhì)，發(fā)現(xiàn)二苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯衍生物可以與瞬時硼酸發(fā)生快速水解開環(huán)-閉環(huán)平衡，在此作者介紹了多取代二苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯衍生物，稱為聯(lián)芳基半硼酸酯，作為一種新型的橋聯(lián)聯(lián)芳基試劑，用于聯(lián)芳基阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體合成。
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在機理上，催化不對稱Suzuki-Miyaura反應(yīng)通常通過選擇性還原消除產(chǎn)生軸向手性。在這項研究中，作者報告了聯(lián)芳基半硼酸酯與有機鹵化物的催化不對稱Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)，其中動態(tài)動力學(xué)選擇性金屬轉(zhuǎn)移被確定為對映體決定步驟。

 

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作者設(shè)計了聯(lián)芳基半硼酸酯1a，它可以很容易地通過OH-導(dǎo)向的親電硼基化反應(yīng)合成，作為模型底物，首先發(fā)現(xiàn)1a在空氣中是穩(wěn)定的，并且它在堿性或酸性條件下都表現(xiàn)出高穩(wěn)定性。第二，核獨立化學(xué)位移（NICS），等化學(xué)屏蔽面（ICSS），包括規(guī)范的磁感應(yīng)電流（GIMIC），感應(yīng)電流密度的各向異性（AICD）和其他分析（ICSS和AICD）都表明C環(huán)缺乏芳香性，表明其在有機硼化學(xué)中具有潛在的高反應(yīng)性。對1a的動力學(xué)性質(zhì)的密度泛函理論（DFT）計算顯示，旋轉(zhuǎn)勢壘僅為4.34 kcal/mol，表明（R）-1a和（S）-1a在環(huán)境溫度下快速相互轉(zhuǎn)化，這為所需的動態(tài)動力學(xué)不對稱轉(zhuǎn)化奠定了基礎(chǔ)。

 

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首先作者進行了條件篩選，確定最優(yōu)條件為以二氧六環(huán)和水作為溶劑，Pd?2（dba）3作為催化劑，Et?3N作為堿，（R）-AntPhos作為配體。Pd/配體比可以降低至1：1.2而不降低反應(yīng)的產(chǎn)率和對映選擇性，表明可能的Pd/（R）AntPhos 1：1絡(luò)合物作為催化活性物質(zhì)。最后，優(yōu)化了反應(yīng)時間，反應(yīng)可在3 h內(nèi)完成。

 

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接下來作者進行了底物拓展。芳基溴在標(biāo)準(zhǔn)條件下可耐受，為進一步轉(zhuǎn)化提供了良好的基礎(chǔ)。烯基和炔基溴化物也在稍微改變的條件下進行偶聯(lián)反應(yīng)，以高產(chǎn)率產(chǎn)生具有良好對映選擇性的烯基化和炔基化軸向聯(lián)芳基。

 

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為了證明該方法的實用性，作者進行了1mmol規(guī)模的反應(yīng)，并且偶聯(lián)仍然進行得很好（95%產(chǎn)率，99%ee）。有趣的是，較高的配體負(fù)載有助于保持99%ee，而標(biāo)準(zhǔn)配體負(fù)載導(dǎo)致對映選擇性略微降低（97%ee）。通過將其轉(zhuǎn)化為其他有用的化合物，證明了產(chǎn)物的合成通用性。此外，考慮到芳基碘和芳基溴在當(dāng)前體系中的條件依賴性反應(yīng)性，溴化芳基碘與不同聯(lián)芳基半硼酸酯的程序化偶聯(lián)是可行的，以高產(chǎn)率提供具有良好立體控制的帶有兩個手性軸的聚芳基產(chǎn)物8。

 

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在當(dāng)前體系中，可能涉及兩種類型的芳基硼，因為聯(lián)芳基半硼酸酯可能會以瞬態(tài)形式可逆水解為開放硼酸形式。因此，考慮了兩種芳基硼對反應(yīng)的影響。首先，通過NMR分析檢測到的開放硼酸形式應(yīng)該僅可能以非常低的濃度存在，而環(huán)狀半硼酸酯是主要存在形式。第二，計算出的開環(huán)形式的轉(zhuǎn)動勢壘高達22.26 kcal/mol（t25 1/2 <$0.65 h），但環(huán)狀形式的轉(zhuǎn)動勢壘較低（4.34 kcal/mol，t25 1/2 <$4.7 × 10?14 h）。這些性能表明，支持所觀察到的反應(yīng)動力學(xué)，半硼酸酯作為可能的活性芳基硼試劑。此外，DFT計算表明，半硼酸酯的金屬轉(zhuǎn)移反應(yīng)比硼酸快得多，并且金屬轉(zhuǎn)移步驟是對映體決定的。環(huán)狀半硼酸酯的選擇性金屬轉(zhuǎn)移的競爭過渡態(tài)的相對能量。最有利的金屬轉(zhuǎn)移過渡態(tài)是TS-2，其自由能為6.28 kcal/mol，更有利（對應(yīng)于>99%ee），這與觀察到的對映選擇性（99%ee）非常一致。
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作者基于其實驗結(jié)果和文獻報告，提出了模型反應(yīng)的合理催化循環(huán)。對每個步驟進行DFT計算，并顯示了每個結(jié)構(gòu)的吉布斯能的變化。反應(yīng)開始于碘苯與手性Pd（0）催化劑的氧化加成，生成Pd（II）中間體Int-2。氫氧化鈀物種Int-3在堿存在下在水溶液中產(chǎn)生。聯(lián)芳基半硼酸酯與Int-3通過最有利的過渡態(tài)TS-2的動態(tài)動力學(xué)選擇性金屬轉(zhuǎn)移產(chǎn)生Int-6，其在水解時產(chǎn)生軸向手性Pd（II）中間體Int-7。手性產(chǎn)物3aa通過TS-3從Int-7還原消除而產(chǎn)生，保持軸向手性。研究了Int-7通過可能的六元鈀配體的差向異構(gòu)化，但該路徑的能壘（27.55 kcal/mol）遠高于競爭性還原消除路徑的能（13.36kcal/mol）。這一結(jié)果也支持了在金屬轉(zhuǎn)移步驟確定的對映選擇性。

 

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