生物催化領(lǐng)域已經(jīng)揭示了酶在獲得高純度手性活性藥物成分（API）方面具有無與倫比的選擇性，甚至與化學(xué)方法相比，這是一種合成捷徑。在這方面，百時(shí)美施貴寶公司（BMS）最近公開了溶血磷脂酸受體LPA1拮抗劑BMS-986278，其目前正處于治療特發(fā)性肺纖維化的II期臨床試驗(yàn)中。BMS-986278含有兩個(gè)立體中心，在發(fā)現(xiàn)合成過程中，它們以非對映選擇性的方式從手性起始材料（S）-3-環(huán)己烯羧酸衍生而來，需要其外消旋體的經(jīng)典拆分，造成了固有的浪費(fèi)。因此，由前手性起始材料進(jìn)行的替代合成是優(yōu)選的，但在化學(xué)反應(yīng)中實(shí)現(xiàn)高立體偏好具有一定的挑戰(zhàn)性，并且通常使用具有手性配體的稀有金屬催化劑來實(shí)現(xiàn)，這些手性配體的合成通常十分復(fù)雜。另一方面，酶具有高度的化學(xué)、區(qū)域和立體選擇性，可以很容易地從生物可再生成分中產(chǎn)生，同時(shí)產(chǎn)生可生物降解的廢物。開發(fā)手性中間體(1S, 3R)-3-羥基環(huán)己烷腈(5)的逆合成，利用醇脫氫酶（ADHs）催化的不對稱酮還原已在工業(yè)規(guī)模上得到很好的建立和實(shí)施，并可以從中間體S-3-羰基環(huán)己烷腈(4)獲得(1S, 3R)-3-羥基環(huán)己烷腈(5)。
圖片來源：ACS Catal.
近期，Delft University of Technology的Caroline E. Paul課題組受到LPA1拮抗劑BMS-986278發(fā)現(xiàn)合成途徑的啟發(fā)，使用烯還原酶（ER）和醇脫氫酶（ADH）來設(shè)置兩個(gè)立體中心，并設(shè)想使用API構(gòu)建(1S, 3R)-3-羥基環(huán)己烷腈。然而，從市售的環(huán)己烯-1-腈開始，需要C?H氧官能化步驟來引入酮官能團(tuán)，但幾種化學(xué)烯丙基氧化策略沒有成功實(shí)現(xiàn)這一反應(yīng)。此外，烯丙基氧化的酶策略尚不成熟，細(xì)胞色素P450和非特異性過氧酶（UPOs）的選定底物催化的例子報(bào)道地很少。在這種情況下，該研究發(fā)現(xiàn)UPOs在不添加有機(jī)共溶劑的情況下，在高達(dá)200mM的底物負(fù)載下，以高化學(xué)選擇性和區(qū)域選擇性催化所需的烯丙基氧化，從而能夠在三步一鍋級(jí)聯(lián)中進(jìn)行隨后的ER和ADH步驟。UPOs甚至顯示出從未報(bào)道的取代環(huán)己烯的對映選擇性氧官能化和過氧化。在篩選酶板后，在底物負(fù)載量為50mM，ER是限制步驟的情況下，以97%ee和99%de的85%滴度獲得最終產(chǎn)物。總之，這種合成方法提供了三步一鍋UPO-ER-ADH級(jí)聯(lián)的第一個(gè)例子，并突出了UPOs催化不同對映選擇性烯丙基羥基化和氧化的潛力。
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圖片來源：ACS Catal.
原文標(biāo)題：Peroxygenase-Catalyzed Allylic Oxidation Unlocks Telescoped Synthesis of (1S,3R)?3-Hydroxycyclohexanecarbonitrile
原文作者：Christian M. Heckmann, Moritz Bu?rgler, and Caroline E. Paul*
ACS Catal. 2024, 14, 2985?2991
