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為大家介紹的是最近在JACS上報道的一篇標題為?“A General Strategy to Install Amidine Functional Groups Along the Peptide Backbone”?的文章。該文的通訊作者是俄亥愛荷華州立大學化學系的Brett VanVeller教授。在本文中，作者報道了一種獨特，普適且簡便的方法，能夠從硫代多肽出發合成脒基團連接的多肽，為探索新的多肽結構和應用開發了一條新的道路。

????脒是將酰胺鍵中的羰基替換為亞胺基而得來的一種酰胺衍生物，其由于能夠天然生成且容易發生氫鍵異構化而備受研究者青睞。在很多天然產物和FDA已批準藥物中，該基團都扮演了重要角色。若能夠將多肽結構中的肽鍵替換為脒，則能夠通過氫鍵異構化，在多肽骨架上引入一個額外的取代基位點。(如圖1a中的R基)?但由于缺乏一些合適的方法將脒鍵引入固相合成的多肽中，影響了其在藥物科學和多肽修飾中的應用潛力。

????在最近的一些研究中，有團隊提出了Ag(I)可以將硫代酰胺中的碳-硫鍵轉化為亞胺鍵的方法。雖然該硫代酰胺可以簡單地通過將硫代氨基酸引入到固相多肽合成中而得到，然而在實際多肽的反應中，觀察到了快速的分子內成環反應的發生，而不是外源親核試劑的進攻。?(圖1b)?因此，利用Ag(I)引入脒的方法僅在萬古霉素等兩個例子中成功(圖1a中的化合物1和2)，由于環肽本身具有一定張力，可以一定程度上限制分子內環化反應的發生。

????作者團隊在前期研究工作中發現了一種可以將硫代酰胺變為甲基化硫酰亞胺的方法，他們隨即發現該亞胺很容易被質子化，從而使親核試劑更容易進攻亞胺的碳原子而產生脒(圖1c)。他們認為這種方法有以下幾個優勢：首先避免了貴重過渡金屬的參與，其次可以在多肽固相合成的樹脂上完成反應，從而避免未保護的氨基發生副反應，使該反應變得高效且通用。

圖1.?(a)多肽分子中的脒鍵; (b)脒的傳統合成方法及其副反應;?? ?(c)本工作提出的新合成方法

????首先，作者團隊用一個模型分子來驗證該反應的可行性。在添加等當量的乙酸后，形成了一個弱堿性的緩沖體系，導致硫酰亞胺的質子化。因此，親核性較強的伯胺可以高效且快速地生成產物脒，而親核性較弱或空間位阻較大的胺則產率有所降低。然而，醋酸銨(即氨作為親核試劑和醋酸的反應產物)在不添加額外乙酸的情況下反應效率更低，這可能受到鹽在DMF中溶解度的限制。在添加了一定量的三氟乙醇TFE后，醋酸銨能夠以極高的效率反應得到不含取代基的脒。該溶劑也可能通過促進氫鍵生成的方式加速了弱親核性胺的進攻過程。(圖2)

圖2.?硫酰亞胺向脒反應的條件優化和底物篩選(以模型小分子為例)

????隨后，作者團隊在一個模型短肽上驗證了該反應的可行性。在Phe-Ala-Ala三肽的Phe和Ala之間添加了硫代酰胺，并用多種胺作為親核試劑，LC-HRMS的峰積分面積表征產率。通過對不同親核試劑/乙酸比例的篩選，作者發現二者在5:1時能夠獲得最高產率，提升乙酸的當量雖然有助于親核反應的發生，但也會因為鹽析而降低轉化率。同時，在樹脂上進行反應時，弱親核性的胺和大位阻胺的親核進攻被顯著抑制。在所有反應中都沒有觀察到分子內環化副反應的發生，表明該反應的特異性很強。脒的生成也不會對多肽的側鏈造成影響，證明了該反應的通用性。(圖3)

圖3.?固相多肽合成過程中直接將硫酰亞胺轉化為脒的反應驗證

????最后，作者團隊對一系列天然多肽或具有藥學應用價值的多肽進行修飾，包含亮氨酸-腦啡肽、茜草素-5?、血管緊張素肽等。它們在體內的生物學應用中均會出現一系列問題諸如易被蛋白酶降解、生物分布較差等。通過將其中關鍵的肽鍵替換為脒，可能在一定程度上改善其生物應用中的問題。在這些例子中，即使兩側氨基酸具有較大的位阻(如Trp、Ile等)或強電荷(如Arg)，該反應也能高效進行，表明該反應具有廣譜的底物選擇性。(圖4)

圖4.?含脒多肽的幾個合成實例

????綜上所述，本文開發了一種全新的、普適的、高效的化學方法，能夠在多肽骨架上引入脒鍵。由于脒鍵可以被視作肽鍵的變體，因此在生命科學和藥學研究中有潛在價值，但其合成卻持續受限。本文的工作延續了之前由硫代酰胺被親核進攻生成脒的途徑，借助硫酰亞胺異構體的易質子化特性，在弱酸參與下極大地提高了親核反應的效率，并最大程度上抑制了副反應的發生。作者在模型多肽和幾個已被藥用的多肽上證明了該反應的特異性和普適性，并提出這種用脒來代替肽鍵的策略有望在新型藥物的開發中得到應用。

作者：DYH??審校：ZHS

DOI:?10.1021/jacs.2c09085

Link:?https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c09085

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