doi號：10.1021/jacs.3c12043
對映性胺廣泛分布于天然產物、藥物分子、金屬配體以及多種化學品中。因此，手性胺的合成已經付出了相當大的努力，取得了多種成功方案的發展。其中，易得的脂肪族胺的α-C-H不對稱官能團化已成為獲得手性胺的最有效和最經濟的方法之一。傳統方法主要依賴于烷基胺的直接對映選擇性α-鋰化，然后發生親核加成，或者過渡金屬催化立體選擇性交叉偶聯。然而，這些方法大大依賴于活性烷基鋰試劑的使用以及需要反應量的手性配體。這些反應基本通過離子途徑進行。因此，多種催化模式的發展，如自由基反應，以及具有鄰位中心的手性胺的合成仍然具有重大的挑戰。
自由基參與的α-氨基C(sp3)-H官能團化作為一個有效合成手段發展迅速。通過利用光氧化還原催化劑，惰性α-氨基C(sp3)-H鍵可以在溫和條件下發生斷裂，產生活性烷基自由基中間體，隨后通過自由基加成或者金屬催化交叉偶聯產生新的鍵。這些研究以有效、經濟和可持續的方式簡化了胺的合成。然而，α-氨基C(sp3)-H的不對稱自由基官能團化的類似反應仍然處于早期狀態，只有幾個的方法采用了有機催化或者Ni催化不對稱交叉偶聯。而且，這些方法都只建立了一個立體中心。另一方面，通過自由基策略的羰基化合物的不對稱催化加成與已知報道的機理不同，補充了通過離子途徑的α-氨基C(sp3)-H官能團化。然而，實施這樣的策略仍然是一個艱巨的挑戰，主要由于烷基自由基對羰基化合物的直接加成在熱力學上不利以及相關立體選擇性難以控制。
基于之前的研究，西湖大學王兆彬教授課題組預計光氧化還原、氫原子轉移(HAT)和鉻催化的協同作用可能導致羰基化合物的不對稱α-氨基C-H加成。光氧化還原參與的HAT裂解惰性C(sp3) -H鍵，生成活性α-氨基自由基。隨后，手性鉻(II)配合物對醛的自由基加成促進了對映體富集β-氨基醇的有效合成。在此，作者描述了在溫和條件下，通過一種新的協同三催化方法，廣泛使用的N -磺酰基芐胺與醛的不對稱α-C-H加成。
作者首先對條件進行了優化。作者對溶劑、配體、反應時間、當量都進行了篩選。控制實驗也證明了，光催化劑、奎寧環、鉻鹽、手性配體、光源對反應的順利發生都至關重要。其他N取代的芐胺都無法產生相應產物，表明了-Tf取代的重要性。
作者接著對底物進行了拓展。廣泛的芳香族和α，β-不飽和化合物都可以發生反應，產率在適中到較好，具有高非對映選擇性和對映選擇性。多種官能團，包括吸電子基、給電子基、位阻基團、雜環都可以得到相應產物。
多種官能團的脂肪族醛都可以得到相應的產物。作者也進行了連續手性中心的構建，都可以順利完成。
多種取代的N取代，包括富電子以及缺電子的芐胺都可以發生相應反應，雜環也可以發生反應，并具有良好的非對映選擇性以及對映選擇性。但是脂肪族N取代胺未得到相應產物。
為了表明反應的可使用性，作者進行了克級反應，以及合成了一些天然產物。
作者接著進行了機理探究。自由基捕獲實驗和自由基鐘實驗表明，反應過程涉及到自由基，并可能發生HAT過程。Stern-Volmer猝滅實驗表明，猝滅激發態光催化劑的是奎寧環，而不是N-芐基三氟酰胺。此外，奎寧環和N -芐基三氟酰胺的結合并沒有提高淬滅效率。這些結果表明α-氨基自由基的形成是通過HAT而不是連續的氧化和去質子化過程。作者同樣也進行了KIE實驗以及作了Hammit曲線。通過綜合DFT計算說明了不對稱加成的立體化學控制模型。高立體選擇性是由于奎寧環和雙惡唑啉配體的位阻作用。然而，考慮到這種催化系統的復雜性，絕速步是難以捉摸的。
基于以上實驗，作者提出了相應的機理。
綜上所述，作者描述了一種前所未有的N-磺酰胺對醛的不對稱α-C-H加成，過程使用光氧化還原，HAT和鉻三重催化。該方法能夠有效地合成多種具有重要合成和生物用途的手性β-氨基醇衍生物。
