為大家分享一篇發表在ACS Central Science上的文章Stretching Peptides to Generate Small Molecule β-Strand Mimics，通訊作者是來自Scripps研究所的Philip E. Dawson教授，他的研究方向包括蛋白和多肽的化學合成、非天然氨基酸引入等。
延伸的β-折疊股構象是蛋白質組中一種非常豐富的結構基序，負責介導大量的蛋白-蛋白相互作用。與螺旋和轉角結構類似，延伸的β-折疊呈現有序的骨架和側鏈取向，這有助于特異性識別蛋白靶標。對小尺寸合成肽進行化學修飾，如安裝已知的β-轉角序列、肽骨架N-胺化、以及側鏈-側鏈或側鏈-主鏈大環化，已經成為獲得延伸骨架構象肽的強大技術。然而，這些化學修飾手段往往需要破壞β-結構中的主鏈氫鍵，因而在實際應用中受到限制。
Glaser偶聯是指兩分子端基炔在堿和銅鹽作用下，偶聯為雙炔的反應。作者此前已證明該反應可用于樹脂上的肽合成，并成功用于α-螺旋的偶聯和穩定化。考慮到肽上的i-i+2大環只有13~17個原子，作者認為將雙炔鍵引入β-肽會產生一定的應變和鍵角扭曲，但這也將強有力地限制肽骨架自由度。因此，作者首先優化了在樹脂上將Glaser反應引入多肽的條件，并通過摻入L/D-炔丙基甘氨酸和L-炔丙基絲氨酸實現了含雙炔鍵肽的合成。
隨后，作者通過DFT計算和NMR實驗對肽進行了結構表征，發現雙炔鍵的確存在非線性鍵角扭曲，且扭曲程度與大環的尺寸密切相關。雙炔鍵形成殘基的立體化學也對產物構象具有一定影響，但計算和實驗結果都證明雙炔肽具有顯著的β延伸構象。
為展示該策略的具體應用，作者選擇了細菌1型信號肽酶(SPase)作為靶點，該酶被發現存在一種天然產物抑制劑Arylomycins，這種肽基抗生素被一個特殊的聯芳基大環橋接，迫使其采取延展的β構象。作者對晶體結構的觀察顯示，聯芳基大環位于溶劑暴露區域，對相互作用沒有顯著貢獻。因此作者使用雙炔大環改造了Arylomycins，稱為“Alkynomycins”，并證明僅使用雙炔鍵賦予的骨架構象就足以模仿Arylomycins的功能活性，且具有進一步優化得到新型抗生素的潛力。
總之，作者報導了一種通過Glaser雙炔偶聯在樹脂上快速合成構象約束β-大環肽的策略，并證明該策略在蛋白酶抑制劑設計中具有很好的實用性。
本文作者：WFZ
責任編輯：TZY
原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscentsci.2c01462
文章引用：DOI：10.1021/acscentsci.2c01462
