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氘（deuterium）是氫（H）的一種穩(wěn)定同位素，也稱為重氫，元素符號為D或²H。藥物分子的代謝位點引入氘原子，能減緩甚至阻止C-D鍵斷裂、改變藥物代謝速率或代謝毒性、減少有毒代謝產(chǎn)物、提高代謝穩(wěn)定性、延長生物半衰期，從而提高藥物的安全性、療效和耐受性。因此，藥物分子的氘標(biāo)記被認(rèn)為是一種簡單且極其有效的藥物研發(fā)策略，相關(guān)合成方法研究亦逐漸成為新藥研發(fā)的熱門領(lǐng)域。

近日，西南大學(xué)藥學(xué)院秦緒榮教授課題組和北京大學(xué)深圳研究院周建榮研究員課題組合作，成功實現(xiàn)了鈷催化的2-氨基丙烯酸酯的不對稱氘化反應(yīng)，構(gòu)筑了一系列重要的非天然α,β-二氘代的α-氨基酸衍生物。該體系具有很好的產(chǎn)率、對映選擇性、氘標(biāo)記率以及廣泛的底物范圍。該策略以廉價、安全的氘代甲醇作為氘源，取代了價格昂貴且危險的高壓氘氣（圖1）。

圖1 鈷催化的2-氨基丙烯酸酯的不對稱氘化反應(yīng)

此外，作者將其應(yīng)用一系列醇類藥物及天然產(chǎn)物的后期氘標(biāo)記修飾（圖2）。結(jié)果顯示，藥物及天然產(chǎn)物分子的不飽和鍵和和手性中心對該氘標(biāo)記方法不產(chǎn)生影響，所有底物均能以高產(chǎn)率、高對映選擇性或非對映選擇性以及高氘代率得到相應(yīng)的氘化產(chǎn)物。對照實驗（(S,S)-QuinoxP*作為配體）結(jié)果顯示，配體的立體構(gòu)型對新手性中心的立體選擇性控制起到?jīng)Q定性作用。

圖2 醇類藥物分子或天然產(chǎn)物的脫氫氨基酸酯底物范圍

值得一提的是，作者進(jìn)行了一系列氘代藥物合成應(yīng)用探索（圖3）。4a經(jīng)DIBAL-H還原可以得到(R)-7a，它是nostocyclopeptide A2-d₂的合成前體；4a經(jīng)水解后與多聚甲醛縮合可以得到氘代四氫異喹啉(R)-7b，它是氘代蛋白酶體抑制劑的合成前體；ent-4a經(jīng)水解后與吡嗪-2-羧酸縮合可以得到7d，它是氘代硼替佐米的合成前體；7c通過縮合和酯水解能被轉(zhuǎn)化為降糖藥物氘代那格列奈7e；4a經(jīng)LiBH₄還原可以得到(R)-7f，它可繼續(xù)被轉(zhuǎn)化為治療成人發(fā)作性睡病藥物Solriamfetol-d₂。另外，以3z為底物在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行不對稱氘化可以得到(S)-7h，后者經(jīng)酸水解可以得到抗帕金森病藥物L(fēng)-DOPA-d₂。

圖3 合成應(yīng)用探索

論文信息

Cobalt-Catalyzed Asymmetric Deuteration of α-Amidoacrylates for Stereoselective Synthesis of α,β-Dideuterated α-Amino Acids

Aibo Li,?Xinjian Song,?Prof.?Dr. Qiao Ren,?Peiwang Bao,?Xinyu Long,?Fuli Huang,?Prof.?Dr. Lvjiang Yuan,?Prof.?Dr. Jianrong Steve Zhou,?Prof.?Dr. Xurong Qin

Angewandte Chemie International Edition

DOI:?10.1002/anie.202301091

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