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AsianJOC:無過渡金屬參與的醇對吲哚酮類化合物的α-烷基化2023-05-20
3-取代吲哚-2-酮是一類具有廣泛生物活性及藥效活性的化合物,因此發展這些化合物的合成方法十分重要。吲哚酮類化合物的a-烷基化是合成此類化合物的重要途徑。然而,使用鹵代烷和羧酸烷基酯作為烷基化劑常常難以得到a-單烷基化產物,也可能使N-未保護的吲哚-2-酮發生N-烷基化。借氫方法學的發展,可以使用醇作為烷基化劑實現吲哚-2-酮a-單烷基化。但這種方法需要過渡金屬催化劑,適用的醇的范圍也通常有限,很少同時適用于一級醇和二級醇作為烷基化劑的反應體系。因此開發適用于更寬的底物范圍的反應體系十分必要。此外,無過渡金屬參與的反應體系既可以減少花費,又可以避免金屬催化劑存在導致產品中的金屬殘留,因此值得探索。同時,醇是較為理想的烷基化劑,因為 (1) 醇一般便宜易得;(2) 鹵代烷或羧酸烷基酯主要是從醇制備的,直接使用醇更加步驟經濟。但尋找適用于寬范圍醇且無過渡金屬參與的反應體系仍然是具有挑戰性的。

中國科學技術大學王中夏課題組使用醇作為烷基化劑實現了無過渡金屬參與的吲哚-2-酮的a-單烷基化(圖1)。該方法利用tBuOLi作為堿,在甲苯中加熱12小時即可完成反應。反應通常需要4當量的tBuOLi,反應溫度140 °C。如果用吲哚-2-酮作為反應底物,則需要8當量的tBuOLi。芐醇作為烷基化劑的反應更加溫和,無論是N-烷基化的吲哚-2-酮還是吲哚-2-酮母體,都只需要2當量的tBuOLi和110 °C的反應溫度即可完成反應。該方法適用于各種一級和二級醇以及各種取代的吲哚-2-酮,產率35%-93%。可兼容多種官能團,包括F、Cl、Br、烷基、MeO、C-C雙鍵等,芳香環上的取代基在適當的條件下還可以進一步轉化。機理研究表明該反應可能同時經過自由基過程和羥醛縮合/MPV過程進行。如何在普通一級和二級醇作為烷基化劑時減少堿的用量,以及如何使反應在更低的溫度條件下完成還需要進一步探索。

 

 

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圖1. 代表性的例子。[a] 2當量醇,2當量tBuOLi,110 °C. [b] 8當量tBuOLi。

文信息

Transition-Metal-Free a-C-Alkylation of Oxindoles with Alcohols

Yu-Tong Duan, Prof. Dr. Zhong-Xia Wang

該論文通訊作者為中國科學技術大學王中夏教授,第一作者是中國科學技術大學博士研究生段雨彤。

Asian Journal of Organic Chemistry?

DOI:?10.1002/ajoc.202300015

 

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