D-氨基酸的引入會改變多肽/蛋白質的構象并且在一定程度上會抑制其酶解性能，特別是在酶切位點引入D-氨基酸后對酶解的抑制作用更強。由于無法通過生理環境的酶解作用及時清除組織中聚集的含D-氨基酸多肽，可能會引發相關的疾病，如阿爾茨海默病、白內障等。因此，去除這種致病性的含D-氨基酸多肽/蛋白質可以更好地維持正常的生理活性。盡管已經開發了許多用于裂解肽鍵的方法，如位點選擇性切割多肽/蛋白質的化學法以及金屬催化水解法。然而，引入的重金屬離子以及有機環境并不利于生理健康。
為了在生理條件下去除致病性含D-氨基酸的多肽/蛋白質，作者使用一系列含D-氨基酸的短肽KYNETWRSED，通過固相合成策略將具有雙官能團的mini-PEG衍生物（NH2-PEGs-CH2CH2COOH）共價連接到此肽上，通過結構、物性和酶解實驗研究PEG修飾對含D-氨基酸多肽的影響。CD結果表明C端和N端的mini-PEG修飾對含D-氨基酸肽的構象沒有影響，但HPLC分析表明PEG修飾減弱了這些肽的極性。更重要的是，PEG修飾，特別在N-末端修飾時，極大地促進了在酶切位點處含D-氨基酸肽的酶解。例如，在蛋白酶K作用下，N-端PEG化對6號位含D-Trp的肽的酶解相較于未修飾時提高了17倍 （圖1）。這個結果與已報道的PEG修飾抑制正常肽的酶解完全不同。除了蛋白酶K，在其它絲氨酸類蛋白酶作用下，PEG化對含D-氨基酸多肽的酶解均產生促進的效果。
Liang Yan,?Yongqi Ke,?Yu Wang,?Jingkui Yang,?Yujian He,?Li Wu
Chemistry – A European Journal?
DOI:?10.1002/chem.202203524
