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銅催化sp³?C-H鍵的醚化反應

Tolani K. Salvador, Charles H. Arnett, Subrata Kundu, Nicholas G. Sapiezynski, Jeffery A. Bertke, Mahdi Raghibi Boroujeni, and Timothy H. Warren

J. Am.Chem. Soc.,?DOI: 10.1021/jacs.6b09057

烷基芳基醚單元（R-OAr）不管是在天然產(chǎn)物還是人工合成產(chǎn)物中都是普遍存在的，尤其是在藥物活性分子中。盡管Williamson醚合成方法普遍用于包括酚類化合物和鹵代烴合成醚在內(nèi)的醚類化合物的合成，但是副反應消除反應往往不可避免，尤其是位阻比較大的鹵代烴。雖然Mitsunobu反應在可以克服以上缺點，但需要三苯基膦及偶氮二碳酸酯類化合物，成本昂貴且原子經(jīng)濟性不高。除此以外，還有芳鹵和烷基醇偶聯(lián)的Buchwald-Hartwig反應及芳鹵與芳基硼酸或芳基三氟硼酸酯偶聯(lián)的Cham-Lam-Evans反應。另一種策略是無金屬催化的二芳基碘鎓鹽[Ar₂I]X和烷基醇ROH反應得到醚。

盡管通過直接氧化sp²?C-H鍵和醇或酚ROH反應轉變?yōu)榉蓟?/span>C-OR的方法很多，但是關于sp³?C-H鍵的活化醚化反應的研究進展較為緩慢。在吡啶或喹啉取代的酰胺等定位取代基作用下，sp³?C-H鍵和烷基醇在鈀催化下形成二烷基醚鏈（如圖1a所示），而形成烷基芳基醚則需要醋酸銅和芳基硅酸酯試劑的參與。另一方面，銅催化Kharasch-Sosnovsky反應可以使sp³?C-H鍵（尤其是烯丙位的C-H鍵）在過酸酯^tBuOOC(O)R（或^tBuOO^tBu/HOC(O)R）作用下轉化為醚，如圖1b所示。有趣的是諸如環(huán)己烷等飽和的C-H鍵經(jīng)酯化和脫氫往往得到烯丙基酯類化合物，而在[Cl₂NN]Cu催化下可以得到二烷基醚Cy-O^tBu，如圖1c所示。

在此工作的基礎上，Timothy H. Warren團隊研究報道了在^tBuOO^tBu作為氧化劑和[(MeO)2NN]Cu(Ⅰ)作為催化劑的條件下，乙酰基保護的酚和底物的 sp³?C-H鍵直接醚化反應得到烷基芳基醚化合物，如圖2所示。進一步的研究表明，盡管R-CH₃、R₁R₂CH₂及R₁R₂R₃CH均能參與反應，但空間位阻最大的R₁R₂R₃CH的sp³C-H參與反應的活性最高，產(chǎn)率也較高。

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圖1，催化相關的C-H鍵的醚化和酯化反應

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圖2，環(huán)己烷和乙酸2-萘酚酯的銅催化相關的C-H鍵醚化反應