三烷基胺中N-甲基的選擇性C-H活化反應
Joshua P. Barham, Matthew P. John, and John A. Murphy
- Am.Chem. Soc.,DOI: 10.1021/jacs.6b09690
叔胺中N-CH3的位置選擇性C-H活化是藥物化學中非常重要的一類反應，其往往涉及到藥物活性的轉變。例如，羥嗎啡酮（一種類鴉片興奮劑，如圖1A所示）中N-CH3轉變為環丙基甲基后，其藥理活性完全改變，成為臨床非常有用的麻醉拮抗劑環丙甲羥二羥嗎啡酮。
N-CH3官能團化反應主要經過兩步：第一步為N-脫甲基化反應，第二步為N的烷基化反應，如圖1B所示。而這些反應需要多步驟，并具有潛在副反應多和毒性強或貴的化學試劑的缺點。盡管經過努力，開發了一些溫和的反應條件，比如鐵催化N-氧化三烷基胺的脫甲基化反應，除了需要N氧化和烷基化反應外，選擇性依舊不盡人意。因此，開發三烷基胺中N-CH3的直接高效的官能團化方法迫在眉睫。
最近，Murphy等人研究報道了一步法活化三烷基胺中N-CH3的C-H的方法，選擇性遠遠高于N-CH2R和N-CHR2中的C-H鍵，如圖1C所示。他們是通過三芳基銨鹽氧化DABCO得到陽離子自由基DABCO·+，進一步高選擇性活化N-CH3的C-H鍵。可以預見，該方法在藥物化學后期的藥物分子修飾及藥物分子結構與活性的關系研究等方面具有非常重大的潛在價值。
圖1，三烷基胺中N-CH3的C-H鍵活化
