在無菌制品的生產中，微生物污染的機理與控制措施已得到了制藥界的廣泛研究。對于制藥潔凈流體工藝系統而言，微生物污染與顆粒物污染均是藥品生產過程中至關重要的風險控制點，紅銹作為一種可能導致顆粒物污染的污染物，應進行特別關注。
背景
近期，FDA發布了針對某些企業的設備清潔維護發布了483警告信，摘錄如下：
案例一：你們公司沒有根據產品的性質，對設備和容器具進行清潔、維護、消毒或滅菌：
調查員發現多處標示為易清潔的設備存在有色殘留和（或）狀態不佳；
例如，XX設備上有白色殘留物，在它的一個內部墊片上也有。調查員還發現該墊片上有缺口，可能導致工藝物料積累……
你們公司的答復表明，你們對該殘留物進行了取樣分析，對化學和微生物污染物進行鑒定和量化分析，結果符合微生物特性。你們公司將該白色殘留歸因于“設備表面拋光”和“清潔后水滴干涸”。
案例二：你們公司在生產、工藝、包裝等環節未能按照適當的規程進行設備維護。比如，用于藥品純化的不銹鋼閥門和層析柱的產品接觸表面未能進行適當的維護。你們從未對層析柱內表面進行過適當的維護以防止因金屬腐蝕對細胞培養產生極為不利的影響。在你們的層析柱的內外表面均發現了可見的紅銹……
紅銹的介紹
紅銹，是在各行業中都很常見的金屬腐蝕現象，每年都會給企業帶來不小的經濟損失。它是一種附著在不銹鋼表面的橙色、紅色或黑色的腐蝕產物，以氧化鐵、鎳鉻等金屬化合物為主要成分。
紅銹的類別
紅銹一般被分為三類：
Ⅰ類紅銹是遷移型紅銹，呈黃色或橘黃色，它的特點是易遷移易脫落，易去除但是也易反復，微觀形貌呈顆粒狀。
Ⅱ類紅銹，可以說是制藥行業最常見的紅銹，呈紅或紅棕色，緊密附著在不銹鋼表面，破壞系統的光潔度，隨著集聚程度有脫落的風險。在奧氏體晶粒和晶界上呈簇狀生長。
Ⅲ類紅銹，是我們最不愿意看到的紅銹，它帶有磁性，極難去除也很難脫落，它像一張致密的網覆蓋在整個不銹鋼表面，一般只在純蒸汽系統中出現。
紅銹危害
1.??紅銹與法規符合性
中國GMP第一百零一條? 應當按照操作規程對純化水、注射用水管道進行清洗消毒，并有相關記錄。發現制藥用水微生物污染達到警戒限度、糾偏限度時應當按照操作規程處理。
美國21 CFR（聯邦法典）第I章，第211部分，D亞節-設備，211.65（a）節“設備的清潔和維護”中寫到“設備和器具需要按照適宜的時間間隔定期清潔、維護和消毒，來避免能夠改變藥品的安全、鑒別、效力、質量或是純度使其超出官方或其它已經建立的要求的故障或是污染。”
ICH Q3D元素雜質指南于2018年1月開始實施，根據指南內容，制藥商不應從輔料或原料藥供應商那里獲得的信息來完成所要求的風險評估。相反，應該依靠自己的內部檢測計劃或公開文獻。如果需要對某元素雜質進行控制，指南就要求制定元素雜質專用方法。這時，將不會接受非金屬性的重金屬藥典方法。
2.??產品危害
紅銹與可見異物
注射劑中的可見異物按類別可分為可溶性和不可溶性兩種。不可溶性可見異物包括玻璃屑、纖維、橡膠、滌綸、昆蟲、紅銹顆粒等等。根據可見異物的來源不同，其可能攜帶大量的微生物，給藥品造成嚴重的污染。
紅銹與不溶性微粒
不溶性微粒的來源很多，并類似于可見異物的來源。制造商需要提高生產環境的空氣潔凈度，還需要嚴格把控原輔料的質量，更要對不銹鋼表面的脫落物及紅銹進行及時處理。
3.??工藝危害
①電導率和TOC? 鐵氧化物會以0.1~10μm之間的粒徑，以金屬膠粒的形式在流體中擴散。鐵氧化物會吸附正電離子，故而表現出帶正電的特征。如果水中的鐵氧化物膠顆粒過多的話，水中電導率會有一定的增加；同時，帶電膠粒還會影響TOC指標。
②微生物? 制藥用水系統中的微生物主要是以生物膜的形式存在于系統的內表面，制藥用水系統的表面光潔度與微生物污染風險息息相關。紅銹的滋生會對不銹鋼的表面光潔度帶來很大的破壞，給微生物提供滋生的溫床，從而導致生物膜形成，并引發微生物指標超標或內毒素超標。
注射用水紅銹產生的機理和表征
本文以注射用水為例，對紅銹產生的機理和表征進行說明。
注射用水系統中常見的紅銹為Ⅱ類紅銹，下面就注射用水系統中紅銹的產生機理進行闡述。
以上兩圖為某注射用水系統循環泵泵腔內部照片，循環泵中流體溫度高、流速快、壓力分布不均勻且極易發生氣蝕現象，以點腐蝕及高溫腐蝕為主要機制而產生的紅銹在系統運行初期即布滿泵體內腔，并快速形成全面腐蝕。
以上兩圖為某注射用水系統中管道焊縫內部照片。焊道在焊接成型過程中，其熔池及兩側熱影響區部分材質經過熔化再結晶過程，由于結晶過程中不充分的自發熱處理，其晶型由致密的奧氏體結構變為馬氏體及其他非致密排列的疏松微觀結構，因此焊道的抗腐蝕性能與奧氏體相比顯著降低，一般管道內部的紅銹均首先發自于焊道及其熱影響區。
以上兩圖為某注射用水系統儲罐噴淋球外表面以及球體內部表面照片。噴淋球內外表面被紅銹覆蓋，噴淋球內外表、噴孔因壓力分布不均勻產生明顯的應力及高溫腐蝕紅銹。
紅銹的預防——設計階段
從設計、施工和運行三個階段分別對紅銹的預防進行闡述，本期的內容是講解如何從設計階段進行紅銹的預防。
從設備確認的角度出發，我們通常所說的4Q中的第一個便是DQ，因此良好的質量一定是從設計開始的。而制藥用水系統中，紅銹是如何通過設計起到預防的作用的呢？那么就聽本期分析講解，主要從8個方面進行了分析：
- ?設計計算——一套可靠的制藥用水系統計算方法能為制藥用水設備和系統選型提供可靠的理論基礎和選型依據，同時能夠保證水系統設計的合理性，從源頭上延緩紅銹產生速率。
- 水溫設定——中國GMP和歐盟GMP建議 “注射用水可采用70℃以上保溫循環”，是根據微生物對溫度的適應性制定的。書中分別給出了純水系統和注射用水系統的合適運行溫度范圍。
- pH——由于pH偏酸性會導致腐蝕的增加，因此要嚴格控制制藥用水系統中的pH。藥典pH值要求為5~7。
- 表面粗糙度等級——本書引用了ISPE推薦的制藥用水系統表面粗糙度的合理參數；同時也指出，整個管網系統中，焊縫處的焊接與鈍化質量對紅銹的滋生影響更大，因此，如何處理好焊接工藝與酸洗鈍化工藝是每一個不銹鋼管道管件加工供應商所需面對的核心問題。
- 防止微生物污染措施——列出了13個方面在設計時應考慮的防止微生物污染的措施。
- 防止顆粒物污染措施——列出了10個方面在設計時應考慮的防止顆粒物污染的措施。
- 設備組件的選擇——在設計階段，書中對噴淋球、卡接、離心泵、換熱器、臭氧發生器的選擇進行了描述，便于讀者對比選擇。
- 設計確認——制藥用水系統的設計確認（DQ）主要從8個方面進行，分別是：設計文件的審核、制備系統的處理能力、儲存和分配系統的循環能力、設備及部件、儀表及部件、管路安裝確認、消毒方法的確認、控制系統確認。
潔凈流體工藝系統的核心設計理念主要有3個方面組成: “質量源于設計”、防止顆粒物污染、防止微生物污染。任何制藥用水系統的質量出現偏差，歸根結底是因為設計不當，安裝不合理或操作不規導致的 “微生物污染” 或 “顆粒物污染”，例如紅銹的發生會導致系統的顆粒物污染。紅銹的滋生與潔凈流體工藝系列的設計有很大關系，設計合理的潔凈流體工藝系統能夠有效延緩紅銹滋生的速率。
紅銹主要是在高溫高壓的設備內部產生，同時，外源性鐵離子的引入也可能是紅銹產生的原因。為了延緩紅銹產生速率，應當從設計上避免高溫高壓的環境出現和外源性鐵離子的引入。
本節將從制藥用水系統的設計計算、水溫設定、pH、表面粗糙度等級、防止微生物污染措施、防止顆粒物污染措施、設備組件的選擇、設計確認等方面對如何延緩系統中紅銹的滋生進行詳述。
(1) 設計計算
GMP要求，水系統的運行能力不應超過其設計能力。 “質量源于設計”，“設計源 于計算”，計算是制藥用水系統設計中的一個重用的組成部分。一套可靠的制藥用水系統計算方法能為制藥用水設備和系統選型提供可靠的理論基礎和選型依據，同時能夠保證水系統設計的合理性，從源頭上延緩紅銹產生速率。
計算主要包括：制水設備的產能、儲罐容積、車間各用水點的使用時間、峰值流量和壓力、管網長度和直徑、泵流量和揚程、換熱器能力計算等。
首先，通過設備選型軟件，結合投資總和評估原則，對制水設備的產能、儲罐容積的大小、車間各用點的用量進行優化計算，確認出三者的最佳組合。
其次，根據水系統所有用點位置和用點參數、用水點的使用時間、峰值流量和壓力、運行溫度、回水噴淋球開啟壓力、流體黏度、管網長度、末端回水流速、管道管件數量，利用制藥用水系統泵體和管徑選型軟件，對泵流量、揚程和管網直徑進行優化設計。
優化設計后的水系統，一是可以保證這個系統處于湍流狀態，防止生物膜的系統；二是可以維持系統正壓，防止產生虹吸現象，污染水質。這兩條是對制藥用水系統的最基本要求。為了延緩系統內紅銹的產生，在優化設計泵體能力和管網直徑時，優化結果應避免泵體長時間在高揚程狀態下運行，因為對于離心泵而言，泵腔內高壓力和高壓力變化都會加快水中微量溶解氧對金屬的化學腐蝕作用，產生紅銹。因此，水系統的管網長度應盡可能短，彎頭數量應盡可能少，應合理安排用水點順序，合理安排用水點的峰值用水時間，同時還應合理選擇管網直徑、回水流速，盡可能地降低水系統管網阻 力。
離心泵應采用變頻操作，既節省能源，又實現泵供給能力的連續調節、緩慢變化，避免供給泵長時間在高揚程狀態下運行。對于水系統而言，循環泵的汽蝕現象也不容忽視，尤其是高溫注射用水系統。
汽蝕產生瞬間沖擊力很大，加之水中微量的溶解氧對金屬的化學腐蝕共同作用，在一定時間后，會使葉輪和泵殼表面出現斑痕和裂縫，造成鐵離子的脫落，進而產生紅銹，污染整個系統。 預防汽蝕現象的發生，泵吸入管路的設計是關鍵。泵吸入管路系統的有效汽蝕余量最少是泵所要求汽蝕余量的1.3倍以上，否則，泵就不能正常工作，尤其對于過熱水滅菌的高溫注射用水系統和巴氏消毒的純化水系統。
泵前閥門應當使用阻力較小的閥門，閥門直徑可以比管道直徑小，但不得小于泵入口管嘴直徑。泵入口管應當盡量減少長度，減少彎頭，其管徑應比泵入口嘴直徑大1~2級，以減少阻力。泵吸入系統由于氣體的積聚，也會發生氣蝕，因此在吸入管的中途不得產生氣袋。在工程安裝過程中，由于管徑的不匹配，通常需要安裝偏心變徑進行連接，在泵吸入管路上的變徑安裝方式應防止不凝氣體的聚集。
(2) 水溫設定
水系統在設計時，通常設計考慮抑制微生物繁殖措施，例如純化水系統常用的微生物抑制措施包括臭氧消毒、紫外線殺菌和低溫儲存 (20℃左右)，注射用水系統常用微生物抑制措施有70℃以上儲存運行和低溫儲存運行 (15℃以下)。無論采取哪種微生物抑制措施，在設計時，同樣需要考慮紅銹產生的顆粒物污染風險。
溫度是微生物繁殖的一個重要影響因素，微生物的營養體在60℃以上就停止生長，大多數病原菌在50~60℃以上停止生長，大多數嗜熱菌在73℃時停止生長，80℃時只有孢子和一些極端嗜熱菌才能存活，因此中國GMP和歐盟GMP建議 “注射用水可采用70℃以上保溫循環”。
對于純化水系統而言，一般建議在正常運行時采用稍低溫度 (如18~20℃) 來抑制微生物的快速滋生。前面探討紅銹的滋生時，提到制藥用水系統的運行溫度越低越利于延緩紅銹的生產速率。對于70℃以上保溫循環的注射用水系統而言，雖然其微生物污染風險非常低，但對于紅銹而言，卻有較高的生成風 險。
注射用水系統在設計時，其運行設計溫度通常定于80~85℃，有時甚至高達90℃，在滿足GMP和當地法規要求的前提下，降低其運行設計溫度將有利于延緩紅銹的生成速率。
目前，在生物制品車間，高溫儲存、旁路冷循環的注射用水分配系統 (圖10.29) 的設計思路已得到應用與推廣，該系統的主要特點是解決了常溫注射用水用點的驟冷驟熱問題，在初期投資、節能、注射用水使用效率、微生物控制與紅銹抑制方面都有很好的表現。
(3)pH值設定
pH也稱氫離子指數，是表示溶液酸性或堿性程度的數值。pH是水或水溶液最重 要的理化參數之一。 《中國藥典》2015年版對注射用水的pH值要求為5~7，pH值越小說明水溶液中 [H+] 濃度越大 。當pH值小7后，隨著水中 [H+] 濃度越大，將增大不銹鋼表面的均勻腐蝕、電化學腐蝕、縫隙腐蝕、點腐蝕等反應速率，破壞不銹鋼表面的鈍化膜，水中的氧氣會與金屬中釋放出來的Fe緩慢地發生化學反應，并形成疏松的氧化鐵，即紅銹。因此，pH應當嚴格控制。
(4) 表面粗糙度等級
不銹鋼表面粗糙度指的是不銹鋼管道內表面或設備內表面等加工表面上具有的較小間距和峰谷所組成的微觀幾何形狀特性。表面粗糙度的大小，對管道和設備的使用性能有很大影響，其中抗腐蝕性也有很大不同。粗糙的內表面，容易使液體通過表面的微觀凹谷穿透鈍化膜，滲入到金屬內層，造成腐蝕，進而產生紅銹；同時引起微生物的聚集，生成生物膜，不但加快管道腐蝕，同時將會污染整個系統。
為了降低不銹鋼表面粗糙度，通常需要對不銹鋼表面進行拋光處理。ISPE推薦制藥用水系統表面粗糙度Ra 小于0.76μm。ASME BPE（美國機械工程協會）推薦制藥用水系統的管道表面粗糙度Ra小于0.6μm，同時建議注射用水系統采用電解拋光處理。對于配液罐體建議內表面采用電解拋光處理，表面粗糙度Ra小于0.4μm。雖然電解拋光比其他兩種方法具有更好的微生物控制優勢和抗腐蝕性，但其價格昂貴，企業可結合自身條件合理選擇使用。
雖然電解拋光的管道比機械拋光的管道有更好的防紅銹性能，但在工程安裝階段，標準管道需要被切割、焊接。整個管網系統中，焊縫處的焊接與鈍化質量對紅銹的滋生影響更大，因此，如何處理 好焊接工藝與酸洗鈍化工藝是每一個不銹鋼管道管件加工供應商所需面對的核心問題。
(5) 防止微生物污染措施
無論是制藥用水系統還是配液系統，如果發生微生物污染，則需重新運行殺菌或消毒程序。而殺菌或消毒狀態下又會促使系統內紅銹的生成，因此制藥用水系統和配液系統在運行、操作過程中，應當防止微生物污染，減少整個系統殺菌或消毒周期，進而延緩系統內紅銹的生成。在國外，一套經過嚴格驗證的注射用水儲存與分配系統可以保持1次/年的滅菌頻次。
水系統的微生物污染分為外源性微生物污染和內源性微生物污染。原水是水系統中最主要的外源性微生物污染源，單元操作是內源性微生物污染的主要來源。發生微生物污染后，微生物可在管道壁、閥門及其他區域形成菌落，并增殖形成生物膜，生物膜又成為不斷的微生物污染源。因此，在整個水系統的設計、選型、安裝與運行階段，因從以下幾個方面防止微生物的污染。
- 系統連接方式應符合ASME BPE安裝要求，采用衛生級連接方式。
- 純化水出罐管路采用雙管路供水，防止死角。
- 純化水機不采用中間水箱，或采用包含消毒措施的中間水箱。
- 嚴格控制系統死角。
- 嚴格控制系統坡度。
- 嚴格控制系統內流速，合理計算，防止流速過低造成微生物繁殖。
- 嚴格控制水溫，避開微生物適宜繁殖溫度。
- 嚴格控制系統內組件的表面粗糙度，防止微生物繁殖。
- 呼吸器設計消毒措施。
- 水系統設計時，設計微生物抑制措施。
- 禁止采用非衛生級閥門。
- 提高自動化程度，采用PAT技術分析數據趨勢，實現預警與行動。
- 禁止水系統主管網內安裝過濾器，導致微生物快速滋生。
(6) 防止顆粒物污染
由于水系統的儲存與分配系統無凈化功能，因此一旦發生顆粒物污染，水系統需要重新運行清洗和消毒 (滅菌) 程序，在整個水系統的設計、選型、安裝與運行階段，因從以下幾個方面防止顆粒物的污染。
?采用質量可靠的材料和系統組件，避免其質量不符合設計要求。
?嚴格控制系統內正壓，合理計算，防止用點管網倒吸。
?禁止水系統主管網內安裝過濾器，防止濾芯破損所引起的外界污染。
?嚴格控制死角，防止清洗不徹底導致的殘留物超標。
?嚴控控制坡度，防止系統無法自排凈。
?嚴格控制系統內組件的表面粗糙度，防止殘留物超標。
?嚴格執行清洗、鈍化程序。
?嚴格控制焊接過程，防止焊口腐蝕。
?提高自動化程度，防止手動操作方式帶來的人員污染風險。
?系統消毒或滅菌后，避免全排凈導致的臟空氣倒吸帶來的二次污染。
(7) 設備組件的選擇
水系統的設備選型應當符合工藝要求，同時應當質量可靠，防止對系統內產生顆粒污染和微生物污染。
a. 噴淋球通常安裝罐體上封頭處，用于保證罐體始終處于自清洗和全潤濕的狀態，并保證巴氏消毒和過熱水滅菌狀態下的全系統溫度均一。通常水系統常用旋轉式噴淋球和固定式噴淋球。與固定式噴淋球相比，旋轉式噴淋球節約清洗用水，同時采用水潤滑的原理，自動旋轉達到360°噴淋的效果。但是對于紅銹而言，旋轉式噴淋球不允許出現干磨，否則會導致鐵脫落并進入水中，進而產生紅銹。在配液系統中，潔凈氣體的進罐口應當避開旋轉式噴淋球，防止噴淋球在高壓氣體的推動下快速旋轉而產生干磨。
b. 罐體儀表連接形式通常分為兩種: 卡接連接和NA卡接。當采用卡接連接，并且安裝位置處于液面以下時，將產生 “死角”，不利于接口內液體流動和清洗，易于滋生微生物。因此建議采用NA卡接。NA卡接是一種新發展起來的罐體連接件，能實現罐體附件的 “無死角” 安裝，很好地消除了連接處可能存在的微生物滋生風險。
c.離心泵是整個水系統運行的動力源泉，同時離心泵也是紅銹的高發地。離心泵的設計必須滿足工藝生產要求、不污染制藥用水系統、泵殼底部自帶自排口，同時保證泵腔上部無容積式氣隙等。為了延緩泵腔內的紅銹生產，建議離心泵腔內部電解拋光處理、泵的揚程不超過70m。對于高溫滅菌或消毒的系統，泵入口處建議增加誘導輪。同時為了保證離心泵的質量盡量選擇知名可靠品牌。不可選用非衛生級離心泵。
d.換熱器是維持水系統水溫并周期性進行消毒或殺菌的升溫裝置，同樣是紅銹的高發地。美國 FDA 《高純水檢查指南》 建議制藥用水系統的換熱器采用雙板管式設計換熱器或潔凈段壓力始終高于非潔凈段的換熱器。目前在制藥用水系統上，雙板管式設計換熱器為主流。對于雙板管式設計換熱器，內外管板的連接形式主要有兩種，即脹接和焊接。目前國內大多數企業采用內管板脹接、外管板焊接的方式，但是外管板焊縫及其附近較易發生腐蝕，導致整個換熱器成為紅銹的重災區。因此，為了延緩紅銹，建議換熱器采用內管板脹接、外管板同樣脹接的雙板管式設計換熱器。對于制藥用水系 統不可采用單板換熱器、雙板板式換熱器等不可自排凈的換熱器。
e. 在采用臭氧抑菌或消毒的純化水系統內，常使用臭氧發生器。臭氧發生器有水源性臭氧發生器和氣源型臭氧發生器。水源性臭氧發生器以純化水為源頭，通過電解產生臭氧，再以臭氧水的形式進入水系統；氣源型臭氧發生器又分為空氣源臭氧發生器和氧氣源臭氧發生器，通過放電使氣體中的氧氣變為臭氧，再通過射流器進入水系統。從防止顆粒物污染角度出發，氣源性臭氧發生器容易帶來顆粒物，包括致癌物質的釋放，不建議使用。
水系統的儲存與分配系統無水質進化能力，其進水水質的顆粒物和微生物指標應當符合藥典要求，即制水設備的水質質量應當符合藥典要求。目前，市面上常用水機的品質良莠不齊，應當選用品質可靠、質量上乘、運行穩定的制水設備，防止制水設備不穩定造成的儲存與分配系統顆粒物和微生物污染。
(8) 設計確認
設計確認是在系統/設備安裝之前進行的，因此設計確認檢查的完整性和專業性對后期系統/設備的運行狀態有根源性的影響。以制藥用水系統為例，設計確認的檢查項目如下。
①設計文件的審核。制備和分配系統的所有涉及文件 (URS、FDS、PID、計算書、設備清單、儀表清單等) 內容是否完整、可用且經過批準。與紅銹相關的：URS中對直接接觸產品的材質如何要求、機械部件清單所列材質同URS是否一致、機械部件清單中部件是否會產生死角等。
②制備系統的處理能力。審核制備系統的設備選型、物料平衡計算書，是否能保證用一定質量標準的供水制備出合格的純化水、注射用水或者純蒸汽，產量是否滿足需求。
③儲存和分配系統的循環能力。審核分配系統泵的技術參數及管網計算書確認其能否滿足用水點的流速、壓力、溫度等需求，分配系統的運行狀態是否能防止微生物滋生。與紅銹相關的：泵的選型是否容易產生汽蝕、是否可以使系統流速達到湍流等。
④設備及部件。制備和分配系統中采用的設備及部件的結構、材質是否滿足GMP要求。如與水直接接觸的金屬材質以及表面粗糙度是否符合URS的要求，反滲透膜是否可耐巴氏消毒、儲罐呼吸器是否采用疏水性的過濾器，閥門的墊圈材質是否滿足GMP或者FDA的要求等。
⑤儀表及部件。制備和分配采用的管件儀表是否為衛生級連接，材質、精度和誤差是否滿足URS和GMP要求，是否能夠提供出廠校驗證書和合格證等。與紅銹相關的：儀器儀表及部件的連接方式是否屬潔凈方式等。
⑥管路安裝確認。制備和分配系統的管路材質、表面粗糙度是否符合URS，連接形式是否為衛生級，系統坡度是否能保證排空，是否存在盲管、，死角，焊接是否制定了檢測計劃，純蒸汽分配管網的疏水裝置是否合理等。與紅銹相關的：管路材質和表面粗糙度需要符合URS的要求、疏水閥設計合理 (即純蒸汽不易產生長期積留的冷凝水)、系統保證可排空 (防止殘留物引起的腐蝕) 等。
⑦消毒方法的確認。系統采用何種消毒方法，是否能夠保證對整個系統包括儲罐、部件、管路進行消毒，如何保證消毒的效果。與紅銹相關的：消毒周期是否頻繁、設計的消毒溫度是否過高等。
⑧控制系統確認。控制系統的設計是否符合URS中規定的要求。如權限管理是否合理，是否有關鍵參數的報警，是否能夠通過自控系統實現系統操作要求及關鍵參數數據的存儲。
?紅銹的預防——運行階段
運行參數：
- 循環水溫——溫度介于75~ 85℃為宜。設置高溫和低溫報警并同換熱器后的溫度計聯動，通過PID調節閥來控制工業蒸汽或冷卻水/冷凍水的進量，這樣可以使整個主管網維持在一個設定的溫度區間。
- 產水水溫——當注射用水的水質符合企業內控范圍時，注射用水出水溫度應盡可能地降低，以避免制備出溫度過高的注射用水進行儲存與分配系統，對儲存與分配系統的換熱器造成較大的冷卻壓力和紅銹風險，同時也會導致企業的能耗增加。
- 純蒸汽流速——純蒸汽滅菌時，溫度達到121℃以上即可，流速以15~25m/s居多，考慮到輸送過程中的熱損失，純蒸汽發生器制備的純蒸汽可能會適當地提高一些溫度，但過高的溫度與過快的流速會導致紅銹的嚴重滋生，因此，企業需結合實際需求，合理控制純蒸汽的運行溫度與流速，并制定相應的除紅銹維護保養機制。
- 消毒與滅菌周期——對于熱消毒/熱滅菌的系統，消毒/滅菌頻率過高，也非常容易導致系統交變荷載過載，頻繁的溫差變化不利于鈍化膜的穩定。因此，推薦企業嚴格按照PQ執行原則，在負荷微生物負荷的安全情況下，制定合理的消毒與滅菌周期，避免過度消毒與過度滅菌。
- 停機處理——闡述了 降低因停產而產生紅銹風險的三個措施，降低純蒸汽用點紅銹的滋生速度的三個措施。
- 罐體液位控制——闡述了罐體液位不易過高，不可淹沒噴淋球，導致噴淋球失效。并建議了防止液位過高的三個措施。
通過合適的方法，已經滋生的紅銹能夠得到有效控制甚至完全去除，但紅銹具有反復性、再生性的特點，在設備或系統運行過程中，有很多因素同紅銹的反復滋生速度息息相關，因此，為了確保整個系統始終處于紅銹的低風險狀態，除了需要在清洗環節做好處理外，企業也需要結合自身情況，合理運用質量度量理念，在日常的維護保養環節中對相關操作或參數進行規范化管理，并制定合理的紅銹預防機制。
(1) 循環水溫
中國GMP2010版第九十九條規定：“純化水、注射用水的制備、貯存和分配應 能夠防止微生物的滋生。純化水可采用循環,注射用水可采用70℃以上保溫循環。”考慮GMP對于注射用水的微生物抑制的建議，工程上推薦注射用水高溫儲存、高溫循環分配系統的溫度介于75~85℃為宜；該溫度范圍對微生物滋生與紅銹滋生都能起到良好的控制作用。
同時，溫度過高也容易導致泵體發生汽蝕和點腐蝕的發生，從而使泵腔內部產生大量的紅銹并蔓延至全系統中。
在運行階段，設置高溫和低溫報警并同換熱器后的溫度計聯動，通過PID調節閥來控制工業蒸汽或冷卻水/冷凍水的進量，這樣可以使整個主管網維持在一個較合理的溫度區間。同時，在主管路安裝冷卻換熱器可以彌補蒸餾水機產水溫度偏高而導致的循環溫度過高，一旦出現這種情況，就可通過換熱器冷卻使循環水溫降至預先設定的溫度。
(2) 產水水溫
蒸餾水機的產水溫度應當設置在合理的范疇，超過100℃的注射用水可能處于過熱狀態，其微觀狀態類似于高壓的純蒸汽系統，它會解離出H+(即質子)，質子呈流體狀態，電化學腐蝕效應非常嚴重，其體積甚小且可以輕易穿透致密的鈍化膜，對不銹鋼鈍化膜構成破壞。當注射用水的水質符合企業內控范圍時，注射用水出水溫度應盡可能地降低，以避免制備出溫度過高的注射用水進行儲存與分配系統，對儲存與分配系統的換熱器造成較大的冷卻壓力和紅銹風險，同時也會導致企業的能耗增加。
(3) 純蒸汽流速
純蒸汽系統因溫度高、流動性快等特征，在所有流體工藝系統中往往紅銹現象最為嚴重。
市場上純蒸汽的生產設備常采用工業蒸汽為熱源，采用換熱器和蒸發柱進行熱量交換并產生蒸汽，并進行有效的汽-液分離方式以獲取純蒸汽。以工業蒸汽作為熱源的換熱器，包括蒸發柱，推薦使用雙管板式結構，這種結構設計可以防止純蒸汽被加熱介質所污染。用于濕熱滅菌的純蒸汽冷凝液必須符合注射用水的藥典質量指標，其內毒素指標是一個非常重要的考察指標。
在純蒸汽發生器中，去除內毒素的原理主要是利用內毒素的不揮發性。汽水分離的效率越高，設備產出的蒸汽就越純凈，越穩定。倘若蒸汽中夾帶著液滴，那附著于液滴中的內毒素就會污染純蒸汽。
純蒸汽發生器在設計上對于蒸汽與所夾帶水氣的分離需尤為謹慎。藥典要求注射用水的內毒素含量低于0.25U/ml，純蒸汽發生器可將原水中的內毒素含量降低3~4個數量級。例如，采用外螺旋分離技術制備的純蒸汽，其冷凝水中內毒素含量能達到低于0.01U/ml的水平，它能非常好地預防純蒸汽中內毒素污染所帶來的無菌注射劑用藥風險。
純蒸汽滅菌屬于濕熱滅菌法，是制藥企業常用的滅菌方式之一。它利用高溫、 高壓蒸汽進行滅菌。純蒸汽的穿透能力非常強，蛋白質、原生質膠體在濕熱條件下容易變形凝固，其酶系統容易受破壞，蒸汽進入細胞內凝結成水，能放出潛在熱量而提高溫度，更增強了滅菌能力。
純蒸汽滅菌時，溫度達到121℃以上即可，流速以15~25m/s居多，考慮到輸送過程中的熱損失，純蒸汽發生器制備的純蒸汽可能會適當地提高一些溫度，但過高的溫度與過快的流速會導致紅銹的嚴重滋生，純蒸汽分配管網一旦紅銹爆發，會很容易污染下游設備 (如配液罐、濕熱滅菌柜等)，系統在線滅菌后的顆粒物污染風險非常嚴重。
因此，企業需結合實際需求，合理控制純蒸汽的運行溫度與流速，并制定相應的除紅銹維護保養機制。
(4) 消毒與滅菌周期
常用的水系統消毒與滅菌方式有化學消毒、 紫外線消毒、 巴氏消毒、 臭氧 消毒、 流通蒸汽消毒、 過熱水滅菌與純蒸汽滅菌等。
水系統的消毒與滅菌周期需采用嚴謹的PQ執行來確認，部分企業為了絕對的安全，提高了系統消毒與滅菌頻次，結果水系統所處環境 (溫度和壓力) 的突變性導致系統承受交變載荷過載，鈍化膜腐蝕疲勞加劇，從而導致鈍化膜的物理強度、微觀緊密性惡化，鈍化膜易受外界機械作用和化學作用的破壞，最終的結果是紅銹快速滋生。
對于熱消毒/熱滅菌的系統，消毒/滅菌頻率過高，也非常容易導致系統交變荷載過載，頻繁的溫差變化不利于鈍化膜的穩定。因此，推薦企業嚴格按照PQ執行原則，在負荷微生物負荷的安全情況下，制定合理的消毒與滅菌周期，避免過度消毒與過度滅菌。
(5) 停機處理
如果企業生產任務不緊張，考慮節能而不得不停產的話，可以采取如下措施來避免紅銹的滋生和危害:
①在停產之前，應當對系統內部的生物膜、有機膜和紅銹進行去除處理，并對不銹鋼的表面進行修復，以保證在停產時間內，這3項風險源不再滋生。
②將水排盡之后，需要使用干燥的壓縮空氣對系統進行吹掃，使系統盡可能地保持干燥。吹掃之后，查看每一個用點、泵腔、罐底等其他局部最低點是否已經無水滴的殘留； 第一次吹掃結束后，過24h之后，再使用壓縮空氣進行 一次吹掃，并經過24h再次進行確認；直到基本完全干燥。
③在停產結束，并在正式使用之前，應當再次對系統進行生物膜、有機膜和紅銹進行去除處理，防止停產期間滋生的這些風險源對水質和產品 質量造成風險。
為了盡可能地降低純蒸汽用點紅銹的滋生速度，建議的措施如下:
①使用之前操作要規范，先排掉冷凝水，以降低環境的腐蝕性程度；
②如果用水點不常用，則應在純蒸汽分配系統的標準操作規程中，明確注明定期對用水點的冷凝水進行排放處理；
③制定純蒸汽分配系統例行維護檢查制度，重點檢查疏水閥的疏水能力。
(6) 罐體液位控制
罐體液位沒過噴淋器將導致嚴重的紅銹發生，因此，罐體液位不易過高，不可淹沒噴淋球，導致噴淋球失效。
建議措施：
a. 定期查看液位計的校驗狀態；
b. 高液位一般控制在80%，即會關閉補水閥，并聲光報警；
c. 管理者制定年度例行維護制度，由專業人員對系統進行整體的再檢查 (類似于再驗證的過程)，其中的檢查項需要包括自控系統的檢查。
關于運行過程中，可能存在導致紅銹快速滋生的因素不限于上述內容，企業的管理者和操作人員 需要根據自身的情況，合理制定相關規范操作程序、優化運行參數，使設備與系統能夠在一個良好的環境下運行，以保證水質、產品質量，延長紅銹滋生時間和系統壽命為目的。
銹的去除——清洗的基本原理
清洗的基本原理，在本節中包含了清洗過程的四個基本要素：溫度、機械作用、化學作用和時間，其中化學作用涉及到的內容較多，是本節的重點，因此“化學作用”將會分成若干個小部分進行闡述。本期我們介紹的重點是“溫度”。
1.1 清洗的基本原理
清洗系統由清洗介質、污物和被清洗物3部分組成。
A. 清洗介質——是指水或以水為溶劑的清洗劑，如純化水、注射用水、堿液和酸液等；
B. 污物——是指希望從被清洗物表面去除的異物，包括有機物、無機物和微生物等；
C. 被清洗物——是指待清洗的對象，如配液罐體、輸送泵和管閥件等。
清洗的基本原理是指向被清洗物的表面污物施加熱能、機械能和化學能，通過溶解作用、熱作用、機械作用、界面活性作用和化學作用等機理的相互作用，在一定時間內實現被清洗物的有效清洗。
溫度 (Temperature)、機械作用 (Mechanicalaction)、化學作用 (Chemicalaction) 和時間(Time) 是清洗過程中的4個基本要素，在清洗技術領域稱為TACT模型 。
A. 溫度是指清洗用水與清洗液所需的溫度，清洗溫度與污物的類型和黏固程度有關；
B. 機械作用主要通過流速、流量和壓力來實現；
C. 化學作用與選擇的清洗劑類型和濃度有關；
D. 時間是指與被清洗表面的充分接觸與作用時間。
為實現設備的有效清洗，上述四要素相互影響且互為補充，當某一個要素不足時，可通過增強其他要素的形式加以彌補。詳細的理論公式如式 (10.1)。
CR= Ti+ A + C + Te=100% (10.1)
式中,
CR——為清洗標準 (可接受的清洗結果);
Ti?——為 時間(清洗過程的充分接觸與作用時間);
A ——為機械作用 (清洗過程的流速、流量與壓力);
C ——為化學作用 (清洗劑類型和濃度);
Te——為溫度 (清洗用水與清洗液的溫度)。
(1) 溫度
溫度上升可以改變污物和清洗液的物理特性。研究表明，在一定溫度范圍內，溫度每升高10℃，化學反應速度會提高1.5~2倍，清洗速度也會相應提高。升溫還會增加大部分殘留藥液或顆粒的溶解度，加快這些殘留物質的溶解速度；同時，清洗液吸收熱能后，其動力黏度也會隨之升高，這將有助于加快清洗速度。但如果溫度過高，將造成制藥配液系統中殘留的蛋白質發生變性，導致污物與設備間的結合力提高，反而增加了清洗的難度。
圖10.4顯示了一定范圍內清洗溫度與清洗時間的關系，適當增加清洗溫度有助于節省清洗時間，當溫度超過85℃后，清洗時間基本無變化。因此，為提高生產效率，企業常通過加熱清洗用水或清洗液的方式來縮短清洗時間，清洗溫度一般控制在60~80℃之間。
溫度對于除銹效果的保證尤為關鍵。任何標準在提到除銹的建議方案時，均會提到溫度的重要性。
溫度對除銹的幫助體現在如下幾方面:
①溫度可以增加清洗劑和除銹劑的溶解性。
②溫度可以增加流體的湍流程度。渦流狀態加劇，使表面附著物更易脫落入流體中。
③除銹的過程是: HM+ FexOy →FeM+H2O+Q (熱量) 對于這種非可逆反應來說，升溫會使反應速度加快。根據范霍夫近似規律，可知，溫度增加10K (開爾文)，反應速率近似增加2~4倍。
如果制藥企業計劃在整廠大修期間執行除銹，若沒有工業蒸汽，則一套可以加熱并有必要的傳感裝置的除銹設備是必需的。
1.2 機械作用
機械作用對于制藥配液系統清洗過程至關重要，它主要通過流速、流量和壓力來實現被清洗表面相對松散的污染物去除。
對于配液罐體等容器類設備，主要是通過清洗液的帶壓噴淋作用去除設備內表面的殘留藥液；而對于閥門、管道與彎頭等藥液輸送管路，主要是通過清洗液的湍流作用去除管道內壁的殘留物。
一、清洗模型
A. TAT模型——早期的清洗實踐中，清洗理論為TAT模型 [圖10.5(a)]，機械作用未得到重視。該模型中時間因素影響最大，其次是化學作用因素和溫度因素。
B. TACT模型——隨著現代工業的發展，TAT模型因其清洗時間太長、清洗效率低下等原因，已不能滿足工業化大發展的實際需求，因此機械作用被引入到清洗理論中，從而形成了TACT模型[圖10.5(b)]。
C. TC模型——在現代清洗技術中，為提高工作效率、保護環境、節省清洗時間，機械作用的影響在整個清洗過程中已占50%以上，其余3個參數的影響相對較低。在一 些難于清洗的工況，TC模型 [圖10.5(c )] 更加有效。該模型中化學作用和溫度未被引入，機械作用因素的影響在整個清洗過程中占到80%以上，其余的影響為時間因素。
二、流體的不同狀態
管道內液體的流動狀態分為層流、過渡流和湍流3種狀態。從量化角度而言，雷諾實驗以雷諾數作為流體狀態的判斷標準：
當雷諾數Re <2000時，流體的流動狀態稱為層流；
當2000≤ Re ≤4000 時，流體的流動狀態稱為過渡流；
當雷諾數 Re >4000時，流體的流動狀態稱為湍流；
當雷諾數 Re > 10000時，稱為完全湍流狀態，
此時管道的摩擦系數只與相對粗糙度有關, 而與雷諾數無關。
Re = ρud / μ (10 .2)
式中,
ρ 為密度,kg/m3;
d 為管道內徑, m;
u 為流速, m/s ;
μ 為黏度, N·s /m2。
A. 層流——層流的流體質點沿著與管軸平行的方向作平滑直線運動，流體的流速在管中心處最大，靠近管道內部壁處最小，管道內流體的平均流速與最大流速之比約為0.5。
B. 過渡流——隨著流速的增加，流體的流線開始出現波浪狀的擺動，擺動的頻率及振幅隨流速的增加而增加，此種流動狀態稱為過渡流。
C.? 湍流——湍流是流體的另外一種流動狀態，當流速增加到足夠大時，流線不再清楚可辨，流場中有許多小漩渦，層流被破壞，相鄰流層間有滑動和混合現象，這時的流體做不規則運動，有垂直于流管軸線方向的分速度產生。
層流與湍流的本質區別在于是否有徑向脈動，湍流有 “徑向脈動” 現象，而層流無 “徑向脈動” 現象 (圖10.6)。只有在管道內完全充滿并產生湍流時才能達到理想的清洗效果，清洗過程中必須避免氣泡的產生。
三、雷諾系數與流體的關系
雷諾數與流速有一定的關系，不同管徑的管道在同樣的流速下，其雷諾數不同，設計流速過低，湍流無法實現，清洗效果得不到保證；設計流速過高，運 行時系統管網發生震顫，存在安全隱患，表10.1是ASME BPE標準管道在雷諾數大于30000時流速與管徑的關系。
四、管徑與流體的關系
同心變徑與偏心變徑是制藥配液系統中經常使用到的變徑管件，管道截面積的變化對流體的流動特征會產生影響。
在相同的清洗流量下：
A.?DN80——DN80管道內流體的流速為2m/s，達到了清洗所需的湍流狀態，
B.?DN65——當變徑為DN65后，流速增加為3m/s ，雷諾數增加，湍流狀態加劇，清洗效果更佳；
C.?DN100——當變徑 為DN100后, 流速降低為1.2m/s ，雷諾數降低，流體狀態轉變為層流，從而無法達到預定的清洗效果。
五、噴淋裝置的機械作用
機械作用還可來源于噴淋裝置。依據工作壓力的不同，噴淋裝置分為噴淋球和洗罐器兩大類 (圖10.7)。
噴淋球主要是指處于中、低壓工作狀態的噴淋裝置，主要包括固定式噴淋球、旋轉式噴淋球和切線出水噴淋球等；根據清洗角度的不同，噴淋球可分為90 ° 、180 °向上、180 °向下、270 °向上、 360 °和360 °高流量等多種規格；按照安裝方式的不同，噴淋球可分為焊接式、螺紋式和插銷式等多種形式。 洗罐器主要是指處于中、高壓工作狀態下的噴淋裝置，包括介質驅動洗罐器和外置馬達驅動洗罐器等。
六、物理擦拭
另外，對于一些頑固的銹跡或清洗其他機械力不足的設備或位置時，可能需要采用物理擦拭等其他方式彌補，物理擦拭是表面紅銹處理的一種增強機械作用的必要補充，但是操作不當可能會對不銹鋼的表面造成劃痕，導致表面粗糙度加劇。
因此，需要除銹施工方和企業協調處理，并盡量找專業人員執行物理擦拭工作，盡可能地降低表面劃傷的風險。
紅銹的去除——清洗的基本原理之化學作用
(3) 化學作用
化學作用的主要原理為，通過清洗劑與污物產生的化學作用來改變污物的溶解特性，使污物變成易于溶于水的物質。
化學作用與所選擇的清洗劑的類型和濃度有關，合適的清洗劑需具備如下特（優）征（點）：
- 能從被清洗物表面剝離顆粒并使其以較小顆粒形態懸浮或溶解在清洗液中；
- 能快速溶解于水；
- 具有表面活性，對污物有良好的滲透和去污能力；
- 工作濃度能被在線檢測并可控；
- 成分明確、不會引起污染或交叉污染；
- 對制藥配液系統的組件無任何腐蝕等負面影響；
- 方便污水處理、環境影響小；便于保存且使用成本低。
化學清洗劑主要分為中性清洗劑、堿性清洗劑和酸性清洗劑三大類，其主要包含水及酸液、堿液或表面活性劑。
例如，美國STERIS公司生產的CIP 100屬于典型的堿性清洗劑，CIP 200屬于典型的酸性清洗劑。化學作用包括水解、滲透、乳化、催化、皂化、螯合、氧化、分散、懸浮、溶膠和絡合等多種形式，不同的污物需要不同的化學作用。
一般而言，單一清洗劑只能實現某些特定的清洗功能，沒有任何一種清洗劑可同時滿足所有的清洗要求。企業需結合殘留污物的實際情況合理選擇化學清洗劑的類型和濃度。
例如：
A. 對于油脂類污物，可選擇表面活性劑的滲透與乳化作用、堿液的分散作用和強堿的皂化作用；
B. 對于蛋白質類污物，可選擇堿液或酸液的溶解作用、氧化劑的水解作用和蛋白酶的催化分解作用；對于糖類碳水化合物污物，可選擇高溫水的溶解作用；
C. 對于淀粉類碳水化合物污物，可選擇酸堿液的溶解作用與淀粉酶的分解作用；
D. 對于礦物質類污物，則可選擇酸性清洗劑的溶解作用和螯合劑的螯合作用。
① 表面活性劑和分散劑。
一、表面活性劑
表面活性劑對于制藥配液系統中油脂類污物的清洗效果非常明顯，它是指具有固定的親水、親油基團，在溶液的表面能定向排列，并能使表面張力顯著下降的物質。
A. 表面活性劑的結構——表面活性劑 (圖10 .8) 的分子結構具有兩親性，一端為親水基團、另 一端為疏水基團。親水基團常為極性的基團，如羧酸、磺酸、硫酸、氨基、胺基或胺鹽、 羥基、酰胺基、醚鍵等；疏水基團常為非極性烴鏈，如8個碳原子以上烴鏈。表面活性劑溶解于水中以后能降低水的表面張力、提高有機化合物的可溶性。
B.表面活性劑的工作原理——主要是通過分子中不同部分對于油相與水相的親和，使兩相均將其當作本相的成分。表面活性劑的分子排列在兩相之間，使兩相的表面相當于轉入分子內部，從而降低其表面張力。由于油相與水相都將其當作本相的一個組分，就相當于油相與水相與表面活性劑分子都沒有形成界面，通過這種方式部分地消滅了兩個相的界面，從而降低了表面張力和表面自由能。
C. 表面活性劑的分類
- 按作用機制劃分，表面活性劑主要提供滲透作用、乳化作用和懸浮作用等 (圖10.9)。
- 按極性基團的解離性質劃分，表面活性劑分為陰離子表面活性劑 (如硬脂酸、 十二烷基苯磺酸鈉等)；陽離子表面活性劑 (如季銨化物等)；兩性離子表面活性劑 (如卵磷脂、氨基酸型、甜菜堿型等) 和非離子表面活性劑 (如脂肪酸甘油酯、 脂肪酸山梨坦、聚山梨酯等)。
如前文所述，潔凈管道中被紅銹覆蓋的表面粗糙度較大，使得污物可能存于粗糙表面的死角處，如果使用單純的水進行沖洗，由于較大的表面張力作用，可能接觸不到藏于谷底的污物，如果此時使用表面活性劑，由于降低了表面張力，則有可能接觸到污物，從而提高了清洗和除銹的效果 (圖10.10)。
二、分散劑
分散劑也是一種常用于除銹再鈍化處理的表面活性劑。分散劑可均一分散那些難于溶解于液體的無機、有機的固體及液體顆粒，同時也能防止顆粒的沉降和凝聚，是形成穩定懸浮液所需的兩親性試劑。
A. 分散劑的分類
分散劑一般分為無機分散劑和有機分散劑兩大類。常用的無機分散劑有硅酸鹽類 (如水玻璃) 和堿金屬磷酸鹽類 (如三聚磷酸鈉、六偏磷酸鈉和焦磷酸鈉等)。有機分散劑包括三乙基己基磷酸、 十二烷基硫酸鈉、甲基戊醇、纖維素衍生物、聚丙烯酰胺、古爾膠、脂肪酸聚乙二醇酯等。
B. 分散劑的作用原理——就是把各種顆粒合理地分散在溶劑中，通過一定的電荷排斥原理或高分子位阻效應，使各種固體很穩定地懸浮在溶劑 (或分散液) 中。分散劑在使用時必須溶水，它們被選擇地吸附到顆粒與水的界面上。
常用的是陰離子型，它們在水中電離形成陰離子，并具有一定的表面活性，被粉體表面吸附。粒子表面吸附分散劑后形成雙電層。陰離子被粒子表面緊密吸附，稱為表面離子。在介質中帶相反電荷的離子稱為反離子。它們被表面離子通過靜電吸附，反離子中的一部分與粒子及表面離子結合得比較緊密，稱束縛反離子。
它們在介質成為運動整體，帶有負電荷，另一部分反離子則包圍在周圍，它們稱為自由反離子，形成擴散層。這樣在表面離子和反離子之間就形成雙電層。
微粒所帶負電與擴散層所帶正電形成雙電層稱為動電電位。熱力電位是指所有陰離子與陽離子之間形成的雙電層相應的電位。起分散作用的是動電電位而不是熱力電位，動電電位電荷不均衡，有電荷排斥現象，而熱力電位屬于電荷平衡現象。高分子位阻效應是指一個穩定分散體系的形成，除了利用粒子表面的靜電排斥以阻止粒子間的吸附/聚集外，還可以讓已吸附負電荷的粒子互相接近時，互相滑動錯開，這類起空間位阻作用的表面活性劑一般是非離子表面活性劑。靈活運用靜電排斥配合空間位阻的理論，可以構成一個高度穩定的分散體系。高分子吸附層有一定的厚度，可以有效地阻擋粒子的相互吸附，主要是依靠高分子的溶劑化層，當粉體表面吸附層達8~9nm時，它們之間的排斥力可以保護粒子不致絮凝。CIP100與CIP200試劑就是一種含有分散劑的高效清洗試劑。圖10.11顯 示出其與水和常規含有表面活性劑的洗液相比的優勢。
圖10.11可以看出，分散劑的作用是非常明顯的。當向3個洗液試樣 (分別為含表面活性劑的水溶液、氫氧化鈉水溶液和CIP100水溶液) 中分別加入活性炭 (模擬污物) 后，將3種溶液以同樣的轉速，開啟磁力攪拌器。一段時間后，前兩種試樣中的結果類似，即活性炭均浮在溶液表面；而含有分散劑的CIP100溶液，活性炭則溶到了流體中，并分散均勻；另外，在攪拌一段時間之后，向這3 種溶液分別浸入同樣大小和同樣材質的不銹鋼片，觀察再沉積現象，前兩者均發生了再沉積，而CIP 100則絲毫沒有發生再沉積。
本期的篇幅較多，主要介紹堿性清洗劑和酸性清洗劑。而兩者，重點偏向“酸性清洗劑”。
1. 對于堿性清洗劑來說，主要作用是去除金屬表面的油脂，在除紅銹方面，堿性試劑的主要作用是去除生物膜等有機污物，例如 CIP 100清洗試劑。
2. 對于酸性清洗劑，是除紅銹程序中必不可少的試劑。其本質是鐵與酸的化學反應，原文重點介紹了檸檬酸、硝酸、硫酸、磷酸及混合物（CIP 200）的優缺點比較，重點表揚了一下CIP 200的本領。
原文利用表格的形式對比了各種酸性清洗劑和堿性清洗劑的性能和效果，并且對于I、II、III類紅銹也通過表格的形式介紹不同的除銹劑使用的適用性、化學過程及反應的條件。
本期小編又改變的推文的形式，希望能夠幫助大家的理解本期的主要內容。上述部分是小編的簡要解讀，下述部分是水系統的原文，幫助大家查閱具體信息。如果有任何建議，希望大家留言給小編，小編一定仔細閱讀，認真揣摩。
② 堿性清洗劑
堿性清洗劑是指pH>7的清洗劑，包括苛性堿、聚磷酸鹽、碳酸鹽、硅酸鹽、胺和堿性表面活性劑等。堿性清洗劑因具有環保無毒、安全、經濟成本低、 去除內毒素、分解生物膜、清洗效果好的特點而被廣泛運用。堿性表面活性劑是由堿以及表面活性劑等物質構成，利用皂化作用、乳化作用、浸透潤濕作用等機理來除去可皂化油脂 (動植物油) 和非皂化油脂 (礦物油) 等金屬表面油脂。
例如，氫氧化鈉和氫氧化鉀可溶解蛋白質，在高溫下可皂化脂肪，因此對含蛋白質較高的有機污物有很好的去除作用；聚磷酸鹽可防止形成鈣的沉淀，常用于不銹鋼容器、桶和攪拌器的清洗；硅酸鹽可防止鋁腐蝕，主要用于鋁制容器、桶、攪拌器的清洗。表10.2是常規堿性清洗劑的性能對照表。
由于空氣中CO2 的影響，NaOH會與其發生化學反應生成Na2CO3 和NaHCO3，進而影響清洗效果 (圖10.12)。 因此，在清洗過程中，需對堿性清洗劑進行在線或離線取樣分析，監測其濃度，當NaOH濃度達不到清洗要求時，需及時進行添加或更換。
CIP100是一種高性能的無磷、堿性清潔劑，主要用于手工、浸泡和循環噴淋設備，包括CIP系統。CIP100清洗試劑在不銹鋼除銹工藝中主要起到去除生物膜等各種有機污物的作用，適用于制藥、生物工程、化妝品、食物和飲料生產中。
③ 酸性清洗劑
對于整個系統的清洗除銹來說，酸洗程序是必不可少的，這也是除銹的根本。 酸性清洗劑是指pH<7的清洗劑，包括硝酸、磷酸和脂肪酸鹽類酸性表面活性劑等。酸性清洗劑對堿性清洗劑不能去除的無機物類污物有較好的清洗效果，廣泛用于玻璃、不銹鋼等表面的清洗。
例如，硝酸和磷酸可溶解無機類污物，較高濃度的強酸還有去除紅銹的功能；脂肪酸鹽可通過乳化作用降低表面張力，從而將脂肪類污物得到有效清洗。
表10.3是常規酸性清洗劑的性能對照表。需要注意的是，酸性清洗劑對不銹鋼金
