副標(biāo)題：硫鎓加速[3,3]-σ重排策略實(shí)現(xiàn)1,4-二羰基化合物的立體多樣性合成
1,4-二羰基化合物是當(dāng)代有機(jī)合成和化學(xué)工業(yè)中非常重要的合成子，2,3-取代1,4-二羰基結(jié)構(gòu)單元廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物和生物活性分子中（圖1A）。相比于發(fā)展成熟的手性1,3-或1,5-二羰基化合物的制備方法，手性1,4-二羰基化合物，尤其是2,3位碳具有手性的1,4-二羰基化合物的合成仍十分具有挑戰(zhàn)性。目前，在合成該類化合物的眾多方法中，最常用的是通過(guò)氧化偶聯(lián)或基于烯醇烷基化反應(yīng)的極性反轉(zhuǎn)策略來(lái)直接構(gòu)建1,4-二羰基化合物的C2-C3鍵（圖1B）。這兩種方法都以兩種羰基化合物為原料，同時(shí)需在底物中引入手性基團(tuán)，前者尚無(wú)法控制產(chǎn)物的立體構(gòu)型（非對(duì)映和對(duì)映選擇性），后者僅能將產(chǎn)物的相對(duì)構(gòu)型（非對(duì)映選擇性）控制在中等水平，并且存在著底物范圍窄、合成繁瑣、官能團(tuán)兼容性差等諸多不足。因此，發(fā)展一種行之有效的方法實(shí)現(xiàn)2,3-碳手性1,4-二羰基化合物的立體選擇性合成具有十分重要的理論意義和實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。
圖1. 2,3位碳具有手性的1,4-二羰基化合物的制備。圖片來(lái)源：Science
近日，奧地利維也納大學(xué)的Nuno Maulide教授課題組通過(guò)一種可擴(kuò)大規(guī)模、具有普適性的方法——硫鎓加速的[3,3]-σ重排策略，高效實(shí)現(xiàn)了2,3-取代線性1,4-二羰基化合物的立體多樣性合成。他們以商業(yè)化的手性亞砜為原料，通過(guò)兩步反應(yīng)制備了手性亞砜烯烴衍生物（圖2C），該試劑與炔酰胺在Brnsted酸的催化下生成硫鎓-氧原子修飾的1,5-二烯中間體，然后經(jīng)立體專一的[3,3]-σ重排反應(yīng)形成1,4-羰基-硫羰基正離子中間體，最后水解脫硫得到相應(yīng)的1,4-二羰基產(chǎn)物（圖2D）。該方法不僅可以高非對(duì)映、對(duì)映選擇性地合成各種2,3位具有兩個(gè)連續(xù)手性碳中心的1,4-二羰基類化合物，還能應(yīng)用于一系列藥物和天然產(chǎn)物中間體的制備。相關(guān)成果發(fā)表在Science 雜志上。
圖2. 硫鎓加速[3,3]-σ重排策略實(shí)現(xiàn)1,4-二羰基化合物的立體多樣性合成。圖片來(lái)源：Science
亞砜類化合物具有棱錐形結(jié)構(gòu)，與其他手性基團(tuán)相比，至少存在三個(gè)具有明顯位阻和電性差異的配基—孤對(duì)電子、氧原子和兩個(gè)烷基、烯基或芳基取代基。當(dāng)R1與R2不同時(shí)，亞砜具有光學(xué)活性。大多數(shù)亞砜（除烯丙基、芐基亞砜）的熱力學(xué)常數(shù)計(jì)算表明，亞砜的兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體在200 ℃的高溫下才能相互轉(zhuǎn)化，借助顯著的光學(xué)穩(wěn)定性，亞砜類化合物作為手性誘導(dǎo)輔助試劑在不對(duì)稱合成中有著廣泛的應(yīng)用。此外，S-O鍵的極化使O原子帶負(fù)電荷，O原子具有一定的親核性，并能參與加成、取代等反應(yīng)形成硫鎓離子中間體，繼而誘導(dǎo)不對(duì)稱重排反應(yīng)發(fā)生。例如，早在上世紀(jì)80年代初期，美國(guó)密歇根大學(xué)的J. P. Marina教授等人就使用手性烯基亞砜與二氯代烯酮進(jìn)行加成反應(yīng)，生成硫鎓-氧原子修飾的1,5-二烯，隨后發(fā)生立體專一的[3,3]-σ重排反應(yīng)，得到1,4-羰基-硫羰基正離子中間體，硫羰基最后接受分子內(nèi)親核基團(tuán)進(jìn)攻生成光學(xué)活性的五元環(huán)內(nèi)酯產(chǎn)物（圖3, J. Am. Chem. Soc., 1981,103, 7689）。盡管該過(guò)程中硫的手性可以很好地轉(zhuǎn)移到碳中心手性上，但是該反應(yīng)只適用于特定的底物，而且需要使用高活性的烯酮試劑。
圖3. 手性烯基亞砜參與硫鎓加速的不對(duì)稱[3,3]-σ重排反應(yīng)。圖片來(lái)源：Top. Curr. Chem.,2007, 275, 103
圖4. Maulide課題組近期研究。圖片來(lái)源：The Maulide Group
Nuno Maulide教授課題組長(zhǎng)期致力于炔酰胺、亞砜、锍葉立德等試劑誘導(dǎo)活性中間體的重排反應(yīng)、Domino反應(yīng)及不對(duì)稱反應(yīng)的研究（圖4）。2017年，該課題組發(fā)展了一種手性芳基亞砜與炔酰胺參與的不對(duì)稱重排反應(yīng)（圖5）。反應(yīng)過(guò)程中，亞砜首先選擇性地加成到由炔酰胺在Brnsted酸作用下形成的烯亞胺中間體，隨后發(fā)生立體專一的硫鎓促進(jìn)[3,3]-σ重排反應(yīng)，最終可得到一系列高光學(xué)活性的炔烴羰基化-芳基化的產(chǎn)物。
圖5. 手性芳基亞砜參與硫鎓加速的不對(duì)稱[3,3]-σ重排反應(yīng)。圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 8718; Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 2212
從前期的工作可以看出，由亞砜引發(fā)的硫鎓[3,3]-σ重排反應(yīng)會(huì)生成一類1,4-羰基-硫羰基中間體，在多數(shù)情況下，該中間體完成后續(xù)反應(yīng)后會(huì)將硫原子保留在產(chǎn)物分子中。基于此，Maulide教授等人希望利用手性烯基亞砜與炔酰胺反應(yīng)生成1,4-羰基-硫羰基中間體，并最終通過(guò)水解脫硫得到光學(xué)活性的1,4-二羰基化合物。經(jīng)過(guò)系統(tǒng)的反應(yīng)條件篩選，他們發(fā)現(xiàn)加入適量的水和使用噁唑烷酮修飾的炔酰胺能夠得到最佳的反應(yīng)結(jié)果。
在溫和的反應(yīng)條件下，作者考察了底物的適用范圍（圖7和圖8）。反應(yīng)具有廣泛的官能團(tuán)兼容性，可以高非對(duì)映選擇性和對(duì)映選擇性地合成一系列具有叔碳甚至季碳中心的1,4-二羰基化合物。產(chǎn)物的2,3位碳上取代基團(tuán)可以為芳基、烷基、-CF3、F原子，并可兼容一系列對(duì)堿敏感的官能團(tuán)，如酯基、氰基、酰亞胺、酮羰基、醛基、炔基和烷基氯等。
圖6. 具有手性叔碳中心的順/反1,4-二羰基化合物的合成。圖片來(lái)源：Science
圖7. 具有手性季碳中心的1,4-二羰基化合物的合成。圖片來(lái)源：Science
從具有不同烯烴構(gòu)型（Z/E）和不同硫手性（R/S）的亞砜出發(fā)，他們可以高效合成1,4-二羰基化合物的全部四種立體異構(gòu)體。機(jī)理研究表明，硫鎓促進(jìn)的[3,3]-σ重排反應(yīng)的過(guò)渡態(tài)采用椅式構(gòu)象，亞砜的硫手性誘導(dǎo)決定產(chǎn)物的絕對(duì)構(gòu)型（對(duì)映選擇性），亞砜的烯烴構(gòu)型決定產(chǎn)物的相對(duì)構(gòu)型（非對(duì)映選擇性/順?lè)催x擇性）。其中，高對(duì)映選擇性合成順式產(chǎn)物（syn）需要使用芳基-E-烯基亞砜，而高對(duì)映選擇性合成反式產(chǎn)物（anti）則需要使用烷基-Z-烯基亞砜（圖9）。
圖8. 影響1,4-二羰基化合物相對(duì)構(gòu)型和絕對(duì)構(gòu)型的決定因素。圖片來(lái)源：Science
此外，通過(guò)以上方法合成的多取代手性1,4-二羰基化合物還可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為一系列藥物和天然產(chǎn)物中間體，如重要的琥珀酸類合成砌塊、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）抑制劑等（圖10）。
圖9. 多取代手性1,4-二羰基化合物的轉(zhuǎn)化。圖片來(lái)源：Science
總結(jié)
Maulide教授等人使用手性亞砜導(dǎo)向硫鎓促進(jìn)的[3,3]-σ重排策略，簡(jiǎn)便高效地合成了一系列光學(xué)活性的1,4-二羰基化合物，通過(guò)控制亞砜中硫原子和烯烴的立體構(gòu)型，可以實(shí)現(xiàn)2,3位取代1,4-二羰基化合物所有立體異構(gòu)體的高效合成。非常有趣的是，反應(yīng)中起決定性作用的硫原子并未出現(xiàn)在產(chǎn)物分子中。該方法極大推動(dòng)了手性1,4-二羰基化學(xué)的發(fā)展，在藥物合成及化學(xué)、化工等領(lǐng)域有著廣闊的應(yīng)用空間。
化學(xué)慧定制合成事業(yè)部摘錄
化學(xué)慧納米材料系列產(chǎn)品
