手性醇及其衍生結構廣泛存在于多種生物活性分子和天然產物中。烯丙基金屬試劑對羰基化合物進行親核加成可以構建高烯丙醇結構，一直以來都得到人們的廣泛關注。盡管該策略在手性醇的合成中發揮著重要的作用，但需要在反應前預制備超化學計量的烯丙基金屬試劑，該制備過程往往需要嚴格的手性控制，以確保進一步烯丙基化反應的立體選擇性。此外，簡單的親核試劑如烯丙基、巴豆基或肉桂基金屬試劑能很好地參與反應，但合成復雜的烯丙基金屬試劑往往面臨著較大的難題。反應過程中通常需要使用強堿攫氫，由此限制了底物中酸性及極性基團的修飾。過渡金屬Ir、Ru和Ni等催化的烯丙基金屬物種對不飽和鍵的加成引起了研究者的密切關注，但底物局限于醛和特殊結構的酮類化合物，對于普通的酮則無能為力。
美國麻省理工學院（MIT）的Stephen Buchwald教授（點擊查看介紹）課題組一直致力于不飽和化合物氫銅化原位形成有機銅親核試劑的研究，用于對親電試劑亞胺及酮類底物的加成反應。最近，為了實現高效地合成手性高烯丙醇化合物，他們按照圖1B的設計思路，在J. Am. Chem. Soc. 上報道了膦配體配位的CuH物種可與聯烯作用形成烯丙基銅活性物種，隨后對酮進行不對稱親核加成得到手性高烯丙醇產物。該方法對于含有敏感官能團的酮及聯烯底物也具有良好的適用性，反應主要得到包含支鏈的產物，與基于親核試劑對亞胺親核加成的理論計算結果相符。
Stephen Buchwald教授。圖片來源：MIT
作者認為，要想順利實現圖1B的催化過程，CuH對聯烯的加成速率需快于酮直接發生還原的速率。催化循環中CuH物種的再生可通過烷氧基銅物種與氫化硅烷發生復分解或者與醇進行配體交換實現。
圖1. 過渡金屬催化酮類化合物的不對稱烯丙基化反應。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
作者首先以苯乙酮1a與環己基聯烯1b作為模板底物對反應條件進行篩選，考察不同配體、溶劑、反應溫度等條件對結果的影響。研究發現，當使用Josiphos型膦配體D，甲苯作為溶劑，反應在0 ℃條件下能以97%的1H NMR收率、14:1的非對映選擇性、96%的對映選擇性得到高烯丙醇產物1。
圖2. 反應條件的優化。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
得到最優條件后，作者將反應的規模擴大到0.5 mmol，對底物的適用范圍進行了考察。為了保證產物的收率和選擇性，作者將聯烯的用量提高到1.2當量，氫化硅烷DMMS的用量提高到2當量，首先考察底物酮的適用范圍。芳香環上不同的取代基如酯基、羥基、甲氨基、甲硫基、甲氧基等都可以在該體系中兼容，除此之外，芳香雜環如吡啶、吡唑、噻吩和吡咯等對反應不會造成負面的影響。
圖3. 底物酮適用范圍的考察。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
隨后，作者考察了不同聯烯底物對反應結果的影響。非支鏈聯烯、1,1-雙取代的聯烯都能作為親核試劑前體順利參與反應，修飾的官能團如酯基、羥基、二級酰胺基團等都可以很好地兼容。此外，聯烯中修飾含氮芳香雜環也可作為合適的底物發生反應，低沸點的氣體聯烯參與反應時只能獲得中等的對映選擇性。
圖4. 底物聯烯適用范圍的考察。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
為了驗證在圖1B中提出的機理，作者選擇非手性的DCyPE作為配體，設計了一系列的NMR實驗。他們利用膦配體配位的CuOAc與化學計量的氫化硅烷DMMS混合可以得到相應的CuH物種I。體系中加入過量的環己基聯烯可進一步發生插入反應，得到線型烯丙基銅物種II，該物種通過DFT計算證實在所有異構體中能量最低。II可以與苯乙酮反應得到烷氧基銅物種III，后者與氫化硅烷混合可以重新生成CuH物種I。作者還通過31P NMR觀察催化過程中每一種可能的中間體，進一步試圖確定哪種中間體是反應的休眠態。體系在δ = 10.7 ppm處出現特征單峰，作者推斷該化學位移對應于烯丙基銅物種II。因此，作者認為烯丙基銅對酮的加成過程不可逆，是立體選擇性決定步驟，而且還是反應的決速步。
圖5. 31P NMR跟蹤觀察反應中相關的中間體。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
——總結——
Stephen Buchwald教授發展了CuH催化的末端聯烯對酮的不對稱烯丙基化反應。反應可以在溫和的條件下進行，具有良好的收率與立體選擇性，官能團兼容性好。作者還利用31P NMR跟蹤反應中可能經歷的中間體，從而驗證了提出的機理，并確定了反應的決速步。
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