[5-6-5]含氧三元并環(huán)結(jié)構(gòu)在天然產(chǎn)物中廣泛存在，具有重要的醫(yī)藥和合成價值，如Phomactin A是一種血小板激活因子。然而這種含氧三元并環(huán)一般合成方法復(fù)雜，并且需要多步反應(yīng)實現(xiàn)。最近，重慶大學(xué)藥學(xué)院的閆海龍教授（點擊查看介紹）通過分子內(nèi)的[4+2]反應(yīng)發(fā)展了一種高效手性構(gòu)建[5-6-5]含氧三元并環(huán)結(jié)構(gòu)的方法。他們使用易于制備的金雞納堿硫脲分子作為催化劑，反應(yīng)在室溫條件下進(jìn)行，具有優(yōu)秀的立體選擇性和原子經(jīng)濟(jì)性。
作者最初選用商業(yè)可得的金雞納堿催化劑對模板反應(yīng)進(jìn)行考察，反應(yīng)可以順利進(jìn)行，但是手性控制不夠理想（ee = 77%）。隨后作者選用金雞納堿硫脲催化劑，根據(jù)已知文獻(xiàn)的報道，作者設(shè)想催化劑的硫脲官能團(tuán)能夠與底物形成氫鍵作用，從而獲得更好的立體選擇性，在進(jìn)行一系列的反應(yīng)條件優(yōu)化以后，立體選擇性可以達(dá)到99%以上。
底物拓展的過程中，作者系統(tǒng)考察了含有吸電子和供電子取代基的底物，反應(yīng)都可以取得理想的結(jié)果。對于部分含有雜原子的底物，反應(yīng)的收率有所降低（63%），但手性控制依然很好（ee = 99%）。同時，為了考察該方法的實用性，作者進(jìn)行了反應(yīng)規(guī)模的放大實驗，對于克量級規(guī)模的反應(yīng)，反應(yīng)的立體選擇性和對映選擇性都不會受到明顯的影響。
作者通過氘代實驗對反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了研究，首先催化劑與底物作用，攫取酚羥基的氫，原位生成聯(lián)烯酮中間體（VQM），并通過氫鍵作用與底物結(jié)合，提供手性環(huán)境。原位生成的聯(lián)烯酮中間體與分子內(nèi)苯并呋喃上的雙鍵發(fā)生[4+2]反應(yīng)，從而實現(xiàn)手性含氧三元并環(huán)的一步構(gòu)建。該過程還伴隨著苯并呋喃去芳構(gòu)化的過程。作者通過高分辨質(zhì)譜對反應(yīng)過程進(jìn)行了監(jiān)測，捕捉到催化劑與底物結(jié)合的過渡態(tài)。
圖1. 反應(yīng)的催化循環(huán)
此外，作者對催化劑的催化效率進(jìn)行了考察，當(dāng)催化劑負(fù)載量降低至0.1%時，延長反應(yīng)時間，依然可以得到良好的收率和立體選擇性（75% yield，98% ee）。
圖2. 催化劑負(fù)載量的考察
該方法為手性含氧三元并環(huán)的構(gòu)建提供了新的途徑，合成方面的應(yīng)用以及在其他類型化合物骨架構(gòu)建的應(yīng)用研究仍在進(jìn)行中。這一成果近期發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed. 上，論文的第一作者為重慶大學(xué)的碩士研究生吳孝言。
化學(xué)慧定制合成事業(yè)部摘錄
