摘要：由于制藥工業對開發光學活性的α-氨基硼酸衍生物作為α-氨基酸衍生物的生物異構體的興趣與日俱增，催化不對稱合成方法已經成為一種合成方法。本文中作者確定手性銅催化劑可以通過兩種容易獲得的原料（氨基甲酸酯和外消旋α-氯硼酸酯）的偶聯實現α-氨基硼酸衍生物的對映選擇性合成。此外，作者還介紹了在開發這種新方法中發揮關鍵作用的機理研究，這些研究為優化過程提供了指導。
手性α-氨基硼酸及其衍生物的對映選擇性合成是有機化學中的一個重要目標，因為它們是一系列生物活性化合物中的亞基，并且是合成中的多用途中間體。盡管控制α立體中心的早期方法依賴于非對映選擇性過程，例如通過手性助劑，其中手性催化劑控制立體中心的方法已經開始出現，包括烯基硼酸酯的加氫胺化、醛亞胺和酮亞胺的硼化、烯酰胺的加氫硼化、末端炔烴的串聯加氫硼-加氫胺化，以及硼基取代的亞胺的氫化。
圖1B概述了催化不對稱合成α-氨基硼酸衍生物的補充方法，從市售關鍵蛋白a開始。首先，碳親核試劑取代生成外消旋B，然后氮親核試劑的不對稱取代提供了富集對映體的目標C（挑戰：控制立體化學、消除HCl、NH2R的過度烷基化等），作者已經證實，手性催化劑可以通過某些氮親核試劑和外消旋親電試劑實現這樣的過程。在本報告中，我們在手性銅催化劑的幫助下，將這種對映體選擇性C–N鍵形成策略應用于兩種新的偶聯反應，α-鹵代硼酸酯和氨基甲酸酯，從而提供了獲得所需對映體富集的α-氨基硼酸衍生物的現成途徑（圖1C）。
在最初的研究中，部分基于之前對光誘導、銅催化的不對稱取代反應的一項研究，作者開發了一種方法，該方法在照射24小時后以良好的產率和對映選擇性提供所需的C–N偶聯產物（1a）（圖2，eq 1；67%產率，94%ee）。在對照實驗中，確定目標化合物1a在照射30分鐘后以6%的產率和92%的ee產生（eq 2），并且在照射停止后C–N鍵形成繼續，產率和對映選擇性與優化的光誘導條件相似（eq 1對eq 3）。當光被完全排除時，僅觀察到少量的產物1a（方程式4），這表明光對于啟動不對稱催化而不是維持不對稱催化是重要的。
假設光可能釋放出一種生成活性催化劑的物種，該活性催化劑可以在黑暗中實現對映選擇性的C–N鍵形成，在優化的條件下檢查了光催化劑（P2）CuCl對藍色LED照射的穩定性，并確定配體P2的C–P鍵斷裂是可檢測的，雙（3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基）膦（P3）（圖2，方程式5）。當在之前的條件下使用配體P3代替P2時，但在黑暗中，對映選擇性C–N鍵的形成以36%的產率和77%的ee進行（方程式6）。
在黑暗中對不對稱耦合的這一有趣觀察之后，作者探索了除P3之外的多種膦的使用，作者確定了市售的仲膦P1與CuCl和手性二胺L1結合，以良好的產率和高對映選擇性實現了氨基甲酸酯對外消旋E1的取代（圖3A中的1a）。這種催化不對稱合成α-氨基硼酸衍生物的方法可應用于一系列底物，包括含有芳基氯、烯烴、醚、縮醛和酯等官能團的底物（圖3A；有關官能團兼容性的其他信息，請參見支持信息中的表S-2）。帶有環丙基取代基的親電試劑在三元環（1m）沒有可檢測到斷裂的情況下進行取代。
該方法對少量空氣（通過注射器向反應容器頂部空間添加0.5mL：77%產率，94%ee）或水（0.2當量：68%產率，93%ee）不高度敏感。此外，在0.5毫摩爾級（圖3A）和克級（1.37克產物，70%產率，在α-氨基硼酸衍生物1a的情況下為96%ee）上獲得了類似的結果。在酸性條件下，氨基甲酸酯1a可以很容易地轉化為銨鹽2，產率為88%，而不會侵蝕ee（圖3B）。
盡管由于偶聯產物在硅膠上水解的相對穩定性，我們通常使用CMe2Bn取代的氨基甲酸酯作為親核試劑，但H2NBoc也用作合適的親核試劑（1n）。最后，當使用尿素而不是氨基甲酸酯作為親核試劑時，獲得了一種很有前途的鉛（在我們的標準條件下，無需單獨優化，產率為45%，ee為77%）。
作者已經進行了初步的機理研究，以深入了解這種新的銅催化不對稱碳氮鍵形成過程。在偶聯反應結束時，未反應的親電試劑對映體富集（例如，圖4A頂部：56%ee），表明手性催化劑與底物的一種對映體反應更快，從而實現動力學拆分。與此結論一致，當親電試劑的特定對映體與催化劑的兩種對映體單獨反應時，由于匹配/不匹配的立體化學，產物形成以不同的速率發生（圖4A的底部）。在這兩種情況下，親電試劑的取代主要發生在碳的立體化學反轉。
通過31P NMR光譜監測親電試劑E1的銅催化對映選擇性取代，發現在2.5分鐘內消耗了二級膦P1，并在δ?2.3處出現了相應的新物種（圖4B；銅催化C–N偶聯的典型反應時間：24小時）。作者已將該物種鑒定為叔膦P4（X射線晶體學），它是親電試劑將仲膦P1烷基化的產物。
由于這種快速的P-烷基化，假設在親電試劑E1的對映選擇性取代過程中，磷化氫P4而不是磷化氫P1充當銅的輔助配體。與這一建議一致，在標準條件下，使用叔膦P4代替仲膦P1導致以基本相同的產率和ee進行偶聯。
隨著親電試劑的結構發生變化（圖3A），在標準條件下生成的叔膦的結構也發生變化。盡管在早期反應優化過程中考察了大量的二級和三級膦，但尚未探索α-膦硼酸酯，如P4。有趣的是，磷化氫P4在幾種偶聯的情況下提供了改進的結果，其中市售的P1提供了適度的產率和/或對映選擇性（圖4C）。
總之，作者開發了一種模塊化的新方法，通過銅催化氨基甲酸酯的N-烷基化，通過容易獲得的外消旋α-氯硼酸酯，催化不對稱合成α-氨基硼酸衍生物，這是一類具有重大生物醫學意義的含硼化合物。該對映體選擇性C–N鍵形成工藝采用了市售催化劑組分（CuCl、手性二胺L1和仲膦P1），并顯示出良好的官能團相容性。機理研究表明，手性銅催化劑實現了外消旋親電試劑的動力學拆分，并且在反應條件下，仲膦P1被α-氯硼酸親電試劑烷基化；生成的叔膦可能在對映體選擇性C–N鍵形成過程中充當銅的配體。通過使用基于富含稀土金屬的催化劑，正在進行其他努力，以擴大外消旋烷基親電試劑與雜原子親核試劑的不對稱取代反應的范圍。
Enantioselective Synthesis of α-Aminoboronic Acid Derivatives via Copper-Catalyzed N-Alkylation
Giuseppe Zuccarello, Suzanne M. Batiste, Hyungdo Cho, and Gregory C. Fu*?（美國加州理工學院化學與化學工程系）
DOI：10.1021/jacs.3c00038
