doi號(hào)：10.1021/jacs.3c12043
對(duì)映性胺廣泛分布于天然產(chǎn)物、藥物分子、金屬配體以及多種化學(xué)品中。因此，手性胺的合成已經(jīng)付出了相當(dāng)大的努力，取得了多種成功方案的發(fā)展。其中，易得的脂肪族胺的α-C-H不對(duì)稱官能團(tuán)化已成為獲得手性胺的最有效和最經(jīng)濟(jì)的方法之一。傳統(tǒng)方法主要依賴于烷基胺的直接對(duì)映選擇性α-鋰化，然后發(fā)生親核加成，或者過渡金屬催化立體選擇性交叉偶聯(lián)。然而，這些方法大大依賴于活性烷基鋰試劑的使用以及需要反應(yīng)量的手性配體。這些反應(yīng)基本通過離子途徑進(jìn)行。因此，多種催化模式的發(fā)展，如自由基反應(yīng)，以及具有鄰位中心的手性胺的合成仍然具有重大的挑戰(zhàn)。
自由基參與的α-氨基C(sp3)-H官能團(tuán)化作為一個(gè)有效合成手段發(fā)展迅速。通過利用光氧化還原催化劑，惰性α-氨基C(sp3)-H鍵可以在溫和條件下發(fā)生斷裂，產(chǎn)生活性烷基自由基中間體，隨后通過自由基加成或者金屬催化交叉偶聯(lián)產(chǎn)生新的鍵。這些研究以有效、經(jīng)濟(jì)和可持續(xù)的方式簡化了胺的合成。然而，α-氨基C(sp3)-H的不對(duì)稱自由基官能團(tuán)化的類似反應(yīng)仍然處于早期狀態(tài)，只有幾個(gè)的方法采用了有機(jī)催化或者Ni催化不對(duì)稱交叉偶聯(lián)。而且，這些方法都只建立了一個(gè)立體中心。另一方面，通過自由基策略的羰基化合物的不對(duì)稱催化加成與已知報(bào)道的機(jī)理不同，補(bǔ)充了通過離子途徑的α-氨基C(sp3)-H官能團(tuán)化。然而，實(shí)施這樣的策略仍然是一個(gè)艱巨的挑戰(zhàn)，主要由于烷基自由基對(duì)羰基化合物的直接加成在熱力學(xué)上不利以及相關(guān)立體選擇性難以控制。
基于之前的研究，西湖大學(xué)王兆彬教授課題組預(yù)計(jì)光氧化還原、氫原子轉(zhuǎn)移(HAT)和鉻催化的協(xié)同作用可能導(dǎo)致羰基化合物的不對(duì)稱α-氨基C-H加成。光氧化還原參與的HAT裂解惰性C(sp3) -H鍵，生成活性α-氨基自由基。隨后，手性鉻(II)配合物對(duì)醛的自由基加成促進(jìn)了對(duì)映體富集β-氨基醇的有效合成。在此，作者描述了在溫和條件下，通過一種新的協(xié)同三催化方法，廣泛使用的N -磺酰基芐胺與醛的不對(duì)稱α-C-H加成。
作者首先對(duì)條件進(jìn)行了優(yōu)化。作者對(duì)溶劑、配體、反應(yīng)時(shí)間、當(dāng)量都進(jìn)行了篩選。控制實(shí)驗(yàn)也證明了，光催化劑、奎寧環(huán)、鉻鹽、手性配體、光源對(duì)反應(yīng)的順利發(fā)生都至關(guān)重要。其他N取代的芐胺都無法產(chǎn)生相應(yīng)產(chǎn)物，表明了-Tf取代的重要性。
作者接著對(duì)底物進(jìn)行了拓展。廣泛的芳香族和α，β-不飽和化合物都可以發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)率在適中到較好，具有高非對(duì)映選擇性和對(duì)映選擇性。多種官能團(tuán)，包括吸電子基、給電子基、位阻基團(tuán)、雜環(huán)都可以得到相應(yīng)產(chǎn)物。
多種官能團(tuán)的脂肪族醛都可以得到相應(yīng)的產(chǎn)物。作者也進(jìn)行了連續(xù)手性中心的構(gòu)建，都可以順利完成。
多種取代的N取代，包括富電子以及缺電子的芐胺都可以發(fā)生相應(yīng)反應(yīng)，雜環(huán)也可以發(fā)生反應(yīng)，并具有良好的非對(duì)映選擇性以及對(duì)映選擇性。但是脂肪族N取代胺未得到相應(yīng)產(chǎn)物。
為了表明反應(yīng)的可使用性，作者進(jìn)行了克級(jí)反應(yīng)，以及合成了一些天然產(chǎn)物。
作者接著進(jìn)行了機(jī)理探究。自由基捕獲實(shí)驗(yàn)和自由基鐘實(shí)驗(yàn)表明，反應(yīng)過程涉及到自由基，并可能發(fā)生HAT過程。Stern-Volmer猝滅實(shí)驗(yàn)表明，猝滅激發(fā)態(tài)光催化劑的是奎寧環(huán)，而不是N-芐基三氟酰胺。此外，奎寧環(huán)和N -芐基三氟酰胺的結(jié)合并沒有提高淬滅效率。這些結(jié)果表明α-氨基自由基的形成是通過HAT而不是連續(xù)的氧化和去質(zhì)子化過程。作者同樣也進(jìn)行了KIE實(shí)驗(yàn)以及作了Hammit曲線。通過綜合DFT計(jì)算說明了不對(duì)稱加成的立體化學(xué)控制模型。高立體選擇性是由于奎寧環(huán)和雙惡唑啉配體的位阻作用。然而，考慮到這種催化系統(tǒng)的復(fù)雜性，絕速步是難以捉摸的。
基于以上實(shí)驗(yàn)，作者提出了相應(yīng)的機(jī)理。
綜上所述，作者描述了一種前所未有的N-磺酰胺對(duì)醛的不對(duì)稱α-C-H加成，過程使用光氧化還原，HAT和鉻三重催化。該方法能夠有效地合成多種具有重要合成和生物用途的手性β-氨基醇衍生物。
