期刊名：Nature Catalysis
DOI: 10.1038/s41929-024-01120-9
因?yàn)榛瘜W(xué)鍵的惰性，無(wú)張力芳基芳基鍵的功能化修飾一直是有機(jī)合成中的一個(gè)挑戰(zhàn)。本文作者報(bào)道了一種分裂交叉偶聯(lián)反應(yīng)，通過(guò)切割常見(jiàn)2,2′-雙酚的非張力芳基-芳基鍵，與不同的芳基碘化物進(jìn)行芳基化。該反應(yīng)由銠絡(luò)合物催化，并由可除去的亞磷酸鹽導(dǎo)向基團(tuán)和有機(jī)還原劑如四(二甲胺)乙烯（TDAE）促進(jìn)。實(shí)驗(yàn)和DFT研究揭示了一個(gè)可以由路易斯酸助催化劑加速的還原消除決速步驟。這種耦合方法在非對(duì)稱(chēng)2,6-二芳基化苯酚的模塊化和簡(jiǎn)化合成以及苯基單元的骨架插入中得到了應(yīng)用。
非張力芳基-芳基鍵是有機(jī)分子中最惰性的共價(jià)鍵之一。雖然它們通常存在于各種天然和合成原料中，但與許多其他基團(tuán)不同，芳基-芳基鍵很少被認(rèn)為是官能化的活性位點(diǎn)。這些鍵的惰性性質(zhì)使得它們難以與親核試劑或親電試劑反應(yīng)，并且在非張力雙芳基中，高的鍵解離能(≥ 110 kcal mol?1)不能促進(jìn)自由基介導(dǎo)的官能化。迄今為止，非張力芳基-芳基鍵的斷裂是在氫裂解和復(fù)分解反應(yīng)中實(shí)現(xiàn)的然而這些惰性化學(xué)鍵的有效轉(zhuǎn)化仍然是一個(gè)重大的挑戰(zhàn)。
毫無(wú)疑問(wèn)，過(guò)渡金屬催化的交叉偶聯(lián)為制備廣泛使用的雙芳烴結(jié)構(gòu)提供了一種不可或缺的方法，雙芳烴結(jié)構(gòu)通常存在于藥品、農(nóng)用化學(xué)品和有機(jī)材料的核心骨架中。傳統(tǒng)的交叉偶聯(lián)通常涉及兩個(gè)已含官能團(tuán)的芳烴底物，以等摩爾比相互反應(yīng)(b)。本文作者報(bào)道了一種替代性交叉偶聯(lián)模式的發(fā)展，在這種模式中，從易于獲得的2,2′-雙酚進(jìn)行衍生，再與普通芳基鹵化物發(fā)生分裂和偶聯(lián)，從而生成雙芳基產(chǎn)物。這種分裂交叉偶聯(lián)(SXC)反應(yīng)是通過(guò)Rh催化激活非張力芳基-芳基鍵實(shí)現(xiàn)的(c)。
考慮到芳基鹵化物的Ar-X鍵通常比非張力芳基-芳基鍵更容易被激活，實(shí)現(xiàn)SXC的關(guān)鍵挑戰(zhàn)是如何控制在反應(yīng)的每個(gè)階段被激活的鍵的選擇性。作者假設(shè)底物配位的Rh(I)首先通過(guò)氧化加成與ArX反應(yīng)，然后經(jīng)過(guò)雙電子還原，得到富電子的芳基Rh(I)。由于導(dǎo)向作用，芳基Rh(I)可以插入2,2′-雙酚底物的芳基-芳基鍵中。三芳基Rh(III)中間體的還原消除提供了一個(gè)雙芳基產(chǎn)物，剩余的Rh(I)物種通過(guò)氧化加成與另一個(gè)ArX反應(yīng)，再次生成目標(biāo)產(chǎn)物。
為了驗(yàn)證這一假設(shè)，以1b作為模型底物開(kāi)始研究。在仔細(xì)考察了各種催化條件后，以[Rh(C2H4)2Cl]2為催化劑，金屬銦和巴豆酸乙酯為助催化劑，TDAE為還原劑，實(shí)現(xiàn)了期望的SXC反應(yīng)。隨后進(jìn)行了一系列對(duì)照實(shí)驗(yàn)如表1所示。其中富電子-OP(iPr)2的作用是促進(jìn)Rh(I)的氧化加成，當(dāng)使用富電子性不足的-OPPh2為導(dǎo)向基團(tuán)時(shí)，反應(yīng)效率明顯降低（entry 12）。
在最佳反應(yīng)條件下，作者對(duì)底物進(jìn)行了拓展。當(dāng)2,2′-雙酚類(lèi)底物的3,3′-，4,4′-和5,5′-上帶有烷基、鹵素原子、雜芳基以及含有其他官能團(tuán)的取代基時(shí)，在這一反應(yīng)體系中都能良好兼容。當(dāng)使用簡(jiǎn)單的不含取代基的2,2′-雙酚作為底物時(shí)，得到了同時(shí)發(fā)生C-C鍵和C-H鍵官能團(tuán)化的產(chǎn)物17d。當(dāng)在4,4′-位用容易去除的大位阻-tBu進(jìn)行取代時(shí)，避免了C-H官能團(tuán)化反應(yīng)的發(fā)生，得到了SXC的產(chǎn)物18d。值得注意的時(shí)，從羥基沒(méi)有被保護(hù)的2,2′-雙酚出發(fā)可以通過(guò)一鍋法得到目標(biāo)產(chǎn)物（1d–3d）。
接著作者又對(duì)另一部分的偶聯(lián)試劑芳基碘化物的底物普適性進(jìn)行了考察。間位和鄰位含有吸電子或給電子取代基的芳基碘化物都兼容，更加富電子的芳基碘化物通常具有更高的產(chǎn)率。此外，稠芳基碘化物和雜芳基碘化物也能良好的參與到反應(yīng)中。其中32d，33d，35d，37d，41d因?yàn)樵谠摲磻?yīng)條件中部分底物會(huì)發(fā)生分解所以產(chǎn)率較低。
然后作者對(duì)機(jī)理進(jìn)行了研究。首先研究了In添加劑對(duì)反應(yīng)的影響，作者通過(guò)控制實(shí)驗(yàn)的結(jié)果推測(cè)In可能在有芳基碘化物參與的反應(yīng)中轉(zhuǎn)化成了具有Lewis酸性的InI3，從而促進(jìn)銠催化劑的周轉(zhuǎn)。
為了更加理解催化循環(huán)的過(guò)程，作者進(jìn)行了DFT計(jì)算。其中Lewis酸InI3通過(guò)與Rh和P配位，增大了P上-iPr和另一苯環(huán)上H原子的距離，大大減小了空間排斥，降低了還原消除步驟中過(guò)渡態(tài)的能壘（TS 3-in3?vs?TS?3）。作者推測(cè)第一次的C-C鍵還原消除或Rh(III)的還原是反應(yīng)的決速步。
最后作者通過(guò)該反應(yīng)體系進(jìn)行了合成應(yīng)用。通過(guò)順序的C-H/C-C鍵芳基化得到了一系列不對(duì)稱(chēng)的2,6-二芳基苯酚類(lèi)衍生物（a）。此外還可以通過(guò)該策略三步生成一系列間位二芳基化的酪氨酸衍類(lèi)生物（b）。
除了分裂偶聯(lián)，還可以通過(guò)裁剪-縫制式轉(zhuǎn)化在惰性芳基-芳基鍵中插入一個(gè)亞苯基單元。這一反應(yīng)的關(guān)鍵是要使發(fā)生第一次偶聯(lián)反應(yīng)后生成的單芳基碘化中間體的反應(yīng)活性高于二芳基碘化物。從之前DFT計(jì)算的結(jié)果（int7）可以推測(cè)出，單芳基碘化物中間體由于帶有導(dǎo)向基團(tuán)可以更加接近Rh中心，因此在與游離二碘化物反應(yīng)物的競(jìng)爭(zhēng)中勝出。值得注意的是，該反應(yīng)還可以生成不對(duì)稱(chēng)的產(chǎn)物5i和間位二取代產(chǎn)物6i。
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