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期刊名：JACS

DOI：10.1021/jacs.4c13210

環胺，特別是吡咯烷，是天然產物和合成結構單元中的關鍵結構，通過C（sp³）?H官能化的外周官能化已經成為一種流行的方法，為修飾這些胺提供了有效的方法。與這種外周官能化相反，“骨架重塑”涉及解構和重新編輯核心環結構，這種轉化可以分為兩個階段：惰性鍵的斷裂和進一步的轉化。這允許吡咯烷框架通過插入或收縮反應轉化為不同大小的環胺或通過置換反應轉化為碳環。發展用于轉化吡咯烷的通用方法仍然面臨重大挑戰，特別是在涉及C-N鍵斷裂的第一階段。

已經開發出了無張力吡咯烷體系的開環例子，其可以被分類為三種機理不同的方法。一種方法是季銨鹽的親核取代的馮布勞恩型反應（圖1C）。此外，BAr?₃催化的開環最近已成為獲得銨中間體的另一種方法。另一個傳統的例子是環胺的α-氧化，然后形成半縮醛胺（醚），其中所得醛通過氧化和脫羧過程進一步進行官能化。還原性C-N鍵斷裂較少使用。早期的例子代表了使用氫氣與過渡金屬的環胺氫解。此后，羰基的單電子還原提供氨基酮基自由基作為還原性C-N鍵斷裂的新選擇。這些高度還原性的方法面臨著選擇還原性開環后的官能化仍然限于涉及碳負離子中間體的轉化的挑戰。這種限制可能是由于所得自由基比母體化合物更容易進一步還原。對強還原條件和化學計量還原劑的要求可以進一步將伴隨的碳自由基還原成碳負離子。作者重點研究了通過光氧化還原催化實現的催化方法。通常，酰胺的還原需要遠超出標準光催化劑范圍的高還原能力。然而，芳香酰胺具有相對較小的負還原電位，使其成為一種可行的選擇。作者設想使用高還原性光氧化還原催化劑還原芳香酰胺將是一種成功的組合，可實現基于自由基的吡咯烷C?N鍵斷裂。

首先作者進行了條件篩選。作者發現Zn（OTf）₂和Ir（4-Fppy）₃的組合顯著提高了轉化率，以92%的產率提供2a。

接下來作者進行了底物拓展。

為了深入了解這種還原性C?N鍵斷裂的機制細節，作者進行了一個自由基時鐘實驗。吡咯烷1aa與環丙基部分的處理得到烯烴2aa在一個良好的產率，表明環丙基原基自由基在吡咯烷開環的中間體。我們接下來檢查了N-酰基在該反應中的作用。2-甲基取代的吡咯烷軸承三個不同的N-酰基取代基，1a，1ab，和1ac進行既定的條件。1a以88%的分離收率轉化為相應的產物2a。相反，當使用乙酰基吡咯烷1ab和三氟乙酰基吡咯烷1ac作為起始原料時，沒有觀察到反應。作者推測，在1ab和1ac的情況下，沒有發生從激發的光催化劑到酰胺羰基的單電子轉移。為了深入了解Zn（OTf）₂與吡咯烷1a、1ab和1ac之間的相互作用，我們檢測了¹³?C NMR對添加Zn（OTf）₂的靈敏度（圖2C）。結果表明，隨著Zn（OTf）₂用量的增加，1a和1ab的酰胺羰基碳發生了低場化學位移。相比之下，在1ac的實驗中未觀察到變化。這些結果與Zn（OTf）₂與酰胺羰基配位促進的苯甲酰吡咯烷1a的成功還原一致。作者測量了循環伏安法（CV）（圖2D）。在-2.68 V處觀察到1a的還原峰。雖然在1ab中沒有檢測到明顯的峰，但在1ac中觀察到了還原的開始。考慮到乙酰基比苯甲酰基更難用類似的叔酰胺還原，1ab的還原峰似乎遠離當前條件下的可測量范圍。作者接下來探索了芳酰基的作用（圖2 E）。具有富電子或中性芳酰基取代基的吡咯烷（1ad、1af和1g）適合于該反應，以良好至優異的產率提供相應的產物。Cl取代的吡咯烷1af也反應而產率沒有降低，而CF?₃取代的苯甲酰基吡咯烷1ag以中等產率提供產物，并且與高度缺電子的CN取代的1ah的反應沒有進行。

作者提出了開環反應的合理機理。首先，激發態光氧化還原催化劑?*IrIII在藍色LED的照射下產生（IrIII → *IrIII）。從?*IrIII到1′（1和Zn（OTf）₂的絡合物）發生單電子轉移（SET），然后吡咯烷開環，得到自由基中間體（*IrIII → IrIV）。開環產生的烷基隨后將經歷來自γ-萜品烯的氫原子轉移（HAT）得到γ-萜品烯衍生的基團，其隨后將被IrIV氧化成陽離子（IrIV?→?IrIII）。最后，質子從γ-萜品烯衍生的陽離子轉移到亞氨酸鋅，再生Zn（OTf）₂，提供所需的開環產物2。

為了進一步探索該催化體系的自由基反應性，作者研究了通過分子間自由基加成形成C-C鍵（方案2）。首先，作者使用苯乙烯衍生物進行烯基化。吡咯烷1a與苯乙烯（3a）在不存在γ-萜品烯的情況下反應得到具有良好（Z）異構體選擇性的烯基化產物4a，盡管產率較低。4-甲基苯乙烯（3b）和1-氟-4-乙烯基苯（3c）也可以產生相應的產物4 b和4c。此外，用烯丙基砜3d處理吡咯烷1h，通過消除芳基磺酰基自由基得到烯烴5。吡咯烷1g與3a的反應通過產生芐基陽離子得到內酯6a，然后環化并同時得到異丁烯。這種轉化突出了光氧化還原催化的效用，其能夠實現受限的單電子轉移。其它取代的苯乙烯，如3b、3c和3e，在該內酯形成反應中是容許的。此外，1-乙炔基-4-甲基苯（7）也參與自由基加成反應，主要由吡咯烷1g生成苯乙烯的（Z）-異構體8。

為了證明該方案的合成效用，作者將L-羥基脯氨酸衍生物置于最佳條件下以轉化為骨架編輯的化合物（方案3）。醇1al的反應以97%的產率得到內酯2al，推測是通過lewis酸輔助的內酯化形成的。O-乙酰基變體1am有效地轉化為開環產物2am。當乙酰基被甲磺酰基取代時（1an），氮丙啶2an通過分子內SN 2方式得到。值得注意的是，這種氮丙啶化發生在通過柱色譜法的純化過程中。橋連雙環化合物1ao和1ap反應順利，分別以較好的產率得到對映體純的四氫呋喃2ao和γ-內酯2ap。值得注意的是，2ap是2al的對映體，如通過旋光度測量所證實的。該方案成功地產生光學活性化合物，利用衍生自L-羥脯氨酸的立體化學。

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