期刊名：Journal of the American Chemical Society
doi號：10.1021/jacs.5c02331
環(huán)丙烷骨架廣泛存在于藥物分子、天然產(chǎn)物以及生物活性分子中。環(huán)丙烷環(huán)常被用作烷基取代基（異丙基、叔丁基）、苯基、嗎啉環(huán)以及烯烴的等電子體，眾所周知，它能增強藥物分子的效力，提供構(gòu)象穩(wěn)定性，并改善其藥代動力學和溶解性。有大量的方法可以用來合成立體選擇性的多取代的環(huán)丙烷，讓人驚訝的是，缺少一種方法適配于芳基C-H鍵的環(huán)丙化。
相關(guān)此類過程有采用光氧化還原催化和環(huán)丙烷羧酸過氧酸酐作為環(huán)丙基自由基前體，Ackermann和Johansson使用釕催化劑以及1-溴環(huán)丙烷-1-羧酸乙酯。兩種方法都應(yīng)用于藥物分子的后期官能化，但局限于單一簡單環(huán)丙烷試劑。而且，兩種方法都引入了更復雜的對映異構(gòu)體以及非對映異構(gòu)體。從這個意義上講，開發(fā)一種通用策略，能夠利用簡單芳烴和藥物分子中的芳基?C-H?鍵隨意構(gòu)建簡單和復雜的環(huán)丙烷環(huán)，有望開拓一個目前策略難以觸及的“環(huán)丙烷化”化學空間，這在藥物發(fā)現(xiàn)中可能具有很高的實用性。
最近，加泰羅尼亞化學研究所Marcos G. Suero課題組假設(shè)一種利用芳烴?C-H?鍵以簡單方法實現(xiàn)環(huán)丙烷環(huán)區(qū)域選擇性、非對映選擇性和對映選擇性構(gòu)建的方法，該方法可能涉及手性銠（II）-卡拜的新型親電芳香取代反應(yīng)，從而生成手性銠（II）-卡賓。該方法可能通過一種從未報道過的方式產(chǎn)生銠卡賓。在此，作者開發(fā)了一種新的方法，利用芳香環(huán)、苯乙烯、高價碘試劑和芳烴實現(xiàn)環(huán)丙烷的對映選擇性合成。
Marcos G. Suero課題組先前已經(jīng)發(fā)展了銠卡拜轉(zhuǎn)化為銠卡賓，并可依靠[2+1]環(huán)加成將卡拜配體轉(zhuǎn)移至烯烴、炔烴。近期研究表明。使用手性二銠催化劑可以實現(xiàn)對應(yīng)選擇性誘導。作者觀察到，銠卡拜被羧酸親核進攻，并產(chǎn)生Fischer型的銠卡賓。DFT計算揭示：（1）.首先羧酸進攻高碘試劑。（2）.?碘（III）離去基團的離去可能通過形成一個瞬態(tài)中間體發(fā)生，其中碘（III）原子和卡拜都可以結(jié)合羧酸羰基。基于以上機理，作者設(shè)想芳環(huán)是否可以與手性銠卡拜int-1發(fā)生親電芳香取代產(chǎn)生手性銠卡賓int-2，可以與苯乙烯發(fā)生環(huán)丙化反應(yīng)，并擁有良好的對映選擇性以及區(qū)域選擇性。
作者首先進行了條件篩選。作者使用苯甲醚、苯乙烯作為標準底物，擬環(huán)狀高碘試劑作為限制試劑，使用Du Bois催化劑Rh2(esp)2在二氯甲烷中-50℃反應(yīng)。作者順利得到了環(huán)丙化的產(chǎn)物。通過改變底物的當量、高碘試劑的改變、Rh催化劑的改變以及加料順序的改變，作者最終確定了最適條件。
作者接著進行了底物拓展。作者發(fā)現(xiàn)鄰、間、對位多種官能團取代的苯乙烯結(jié)構(gòu)都可以順利發(fā)生反應(yīng)，具有優(yōu)良的產(chǎn)率以及對映選擇性。但鄰位和對位存在大位阻配體時，對映選擇性會降低。當苯乙烯α位置有取代時，也可以順利發(fā)生反應(yīng)，β位有取代時，不發(fā)生反應(yīng)。環(huán)狀苯乙烯結(jié)構(gòu)類似物也可以順利發(fā)生反應(yīng)。
作者同樣也拓展了芳基。多種官能團取代的都可以順利發(fā)生反應(yīng)，并具有良好的對映選擇性。當甲氧基換位其他取代基時，也可以得到環(huán)丙烷產(chǎn)物，但反應(yīng)效果和對映選擇性降低。噻吩和吡咯類似物也可以發(fā)生反應(yīng)。作者同樣也拓展了高碘試劑。多種酯基、酰基以及吸電子基展現(xiàn)了良好的反應(yīng)效果。
為了驗證反應(yīng)的實用性，作者進行了后期官能化修飾，合成了多種藥物分子以及生物活性分子衍生物。
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控制實驗進一步證明了反應(yīng)是經(jīng)歷了銠卡拜產(chǎn)生銠卡賓的過程。直接使用銠卡賓前體可以順利發(fā)生反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)果與標準條件相近。然后作者想要排除反應(yīng)是通過苯乙烯環(huán)丙烷化與銠卡拜中間體?int-I?形成?int-IV，再經(jīng)親電芳香取代生成環(huán)丙烷的可能性。實驗是通過向?Rh2(S-BPTTL)4?和?3e?的混合物中加入 后再加入苯甲醚來進行的。在這種情況下，作者得到了烯烴14?，這與苯甲醚對由int-IV?經(jīng)電環(huán)開環(huán)產(chǎn)生的烯丙基陽離子的進攻相對應(yīng)。
綜上所述，從芳烴?C-H?鍵和?Rh(II)-卡拜類似物首次催化生成手性供體/受體?Rh(II)-卡賓，實現(xiàn)了區(qū)域、非對映和對映選擇性的?C-H?鍵環(huán)丙烷化。過程的關(guān)鍵在于富電子芳烴和復雜生物活性分子與手性?Rh(II)-卡拜類似物發(fā)生親電芳香取代反應(yīng)，具有極高的選擇性。
