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大戟烷和甘遂烷三萜具有 6/6/6/5 四環骨架，以及C13和C14反式二甲基（圖1）。盡管它們具有良好生物活性，吸引了眾多科研工作者關注，但僅有兩例全合成報道。如何在角位構建具有合適相對立體化學的手性中心，特別是在化合物 6 的 C5、C9、C10、C13 和 C14 手性中心之間，是上述三萜全合成中的一個巨大挑戰，因為已報道的多環化產物立體化學與大戟烷和甘遂烷三萜不同：已報道工作 C9/C10 位均為順式立體化學；盡管MHAT 環化反應在天然產物合成應用廣泛，但在合成含反式稠合 6/5 雙環化合物中幾乎無法實現，在合成順式稠合 6/5 雙環體系效率也僅為中等。針對這一科學問題，劉波團隊開發了一種新的金屬促進氫原子轉移環化(MHAT)體系，通過調控不同金屬、C7位手性和C3，C7位不同位阻大小的保護基，首次分別實現環化異構化產物和環化消除產物的高非對映選擇性構筑，并以此實現四個大戟烷和甘遂烷三萜的全合成。

圖1代表性的大戟烷、甘遂烷和脫甘遂烷三萜化合物

逆合成分析表明（圖2），諸如?1?–?6?的大戟烷型和甘遂烷型三萜可由中間體?I?或?II?生成，而中間體?I?或?II?可通過在中間體?III?中經?MHAT?反應構建?C9 – C10?鍵來制備。中間體?III?可由鈀催化的?Liebeskind-硫酯偶聯反應，經中間體?IV?和?V?制得。中間體?IV可由中間體?VI?構建，其?C5-C10?鍵可經中間體?VII?的非對映選擇性自由基環化反應形成。化合物?VII?可由戊- 4 -炔醛、異丙基硼和磷酸酯?VIII，經對映選擇性的Antilla烯丙基硼化和?Still-Gennari?烯化反應制備。中間體?V可由市售的Wieland-Miescher?經骨架重排合成。

圖2?逆合成分析

合成從醛化合物26和烯丙基硼27出發，在手性磷酸催化的Antilla烯丙基硼化反應和分子內自由基環化反應等轉化構建A環片段32。CD環片段從已知化合物34出發，通過兩步轉化為三氟甲磺酸酯，接著利用鈀催化錫基化反應，生成偶聯片段36。片段32和36在鈀催化Liebeskind?錫烷-硫酯偶聯反應條件下，實現A環與C/D并環連接，并制備一系列MHAT環化反應前體（圖3）。

圖3 MHAT環化反應前體的合成

通過大量條件篩選發現，在Fe-MHAT條件下可生成環化消除產物，而在Mn-MHAT條件下則生成環化異構化產物，這些環化產物分別構成大戟烷、甘遂烷三萜四環骨架。值得注意的是，與?38?相比，在?C13/C14?位具有相反絕對構型的化合物?43，在兩組條件下均只生成環化-消除產物?44，而?43?的?C7?差向異構體僅生成?C10/C19-二氫化產物（圖4a）。與已報道多烯環化產物?17?和?19（圖4b/c）相比，44在?C5、C9?和?C10?位顯示出不同相對立體化學，這表明本工作與已報道陽離子和自由基多烯環化在立體化學上存在差異。

圖4?環化反應的立體選擇性差異

選取環化前體38f，在金屬錳的標準條件下發生MHAT環化反應，制備環化異構化產物。隨后，酸促進消除OAc，所得C6=C7雙鍵選擇性氫化和烯丙位氧化，引出C7和C11二酮，最后掉除保護實現euphorbiumrin D的全合成（圖5a）。

選取環化前體38g，在金屬鐵的標準條件下發生MHAT環化反應，制備環化-消除產物。該化合物經脫除乙二醇和雙鍵異構化生成四取代烯烴。通過Stille偶聯將邊鏈引入，隨后選擇性氫化、MHAT氫化-縮醛氧化串聯反應合成酯化合物。最后經官能團轉化，合成天然產物25,26,27-trisnor-3b- hydroxy- euphan-24-al，再發生一步Wittig反應合成天然產物euphol（圖5b）。

選取中間體40h，首先衍生為偶聯前體，接著通過Stille偶聯以及水解，引入C17位乙酰基，最后通過1,4-還原以及C3氧化數修飾，完成oxo-tirucall-7-ene-3,20-dione的合成（圖5c）。

最終，劉波團隊利用金屬促進的氫原子轉移串聯環化反應為關鍵策略，分別以最長線性步驟14步、18步、19步和16步，實現了euphorbiumrin D、25,26,27-trisnor-3β-hydroxy-euphan-24-al、euphol和oxo-tirucall-7-ene-3,20-dione的不對稱全合成。其中，euphorbiumrin D、25,26,27-trisnor-3β-hydroxy-euphan-24-al和oxo-tirucall-7-ene-3,20-dione為首次全合成。該研究首次通過C9-C10的成鍵環合構建甘遂烷/大戟烷四環三萜，并表現出與多烯串聯環化不同的立體化學結果，對于合成同類天然產物及其相關活性化合物構效關系的藥物化學研究具有重要意義，并為其他四環三萜及五環三萜天然產物的合成提供了一種可靠的、可拓展的合成策略。

?圖5?大戟烷/甘遂烷三萜天然產物的全合成

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