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▲第一作者：田仁歸博士

通訊作者：田仕凱教授

通訊單位：中國科學技術大學合肥微尺度物質科學國家研究中心，化學系。

論文DOI：10.1021/acscatal.4c00504 ?（點擊文末「閱讀原文」直達鏈接）

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我們小組探究了芳基芐基銨鹽在鎳催化的還原偶聯反應中碳-氮鍵斷裂的位點選擇性。多種芳基芐基銨鹽參與了鎳催化、鋅介導的與芳基溴化物的芐基-芳基交叉親電偶聯反應，以極高的位點選擇性生成二芳基甲烷類化合物。相同的反應條件成功地應用于溴代芳基芐基銨鹽的分子內還原偶聯反應。此外，芳基芐基銨鹽與芳基羧酸在Boc₂O的存在下，可以進行鎳催化錳介導的芐基-酰基交叉親電偶聯反應。這些反應使用易得的原料和試劑，高位點選擇性地斷裂芐基位Csp³?N鍵而完全保留芳環Csp²?N鍵，并耐受多種官能團。

背景介紹

A.??親電試劑之間的還原交叉偶聯反應

過渡金屬催化的交叉偶聯反應是構建碳-碳鍵的一種非常高效方式。在傳統氧化還原中性型交叉偶聯反應中，往往需要預先制備有機金屬試劑，在嚴格的無水無氧條件下進行操作，且對環境不友好。而通過外加還原劑的方式來實現兩個穩定的親電試劑之間還原偶聯反應，具有良好的步驟經濟性，和獨特的化學選擇性，兼容多種官能團，在溫和的反應條件下進行，已經越來越受到有機合成化學家的關注。

B.?有機季銨鹽通過碳氮鍵斷裂的方式參與的化學轉化

有機季銨鹽通常由易得的有機胺類的季銨化反應而制得。相比于鹵代烴類親電試劑，有機季銨鹽具有下列特點：1)通常是固體，室溫下穩定存在；2）低毒且無刺激性氣味；3）獨特的反應活性。由于有機季銨鹽的碳氮鍵具有很強的極性，在某些特定的情況下能夠發生碳氮鍵的斷裂，因此它是一種活化有機胺類的重要方法，是高毒且刺激性強的鹵代烴類親電試劑的潛在替代物。近年來，有機季銨鹽在過渡金屬的催化下斷裂碳氮鍵的研究已經取得了一些進展。比如，有機季銨鹽與傳統有機金屬試劑的偶聯反應可以構建碳碳鍵，與B-, N-, O-, S-, P-類親核試劑的反應可以構建碳雜原子鍵。在這里，我們關注的有機季銨鹽與親電試劑之間的還原交叉偶聯反應(圖1)。

圖1.有機季銨鹽的還原偶聯反應

有少許文獻報導，芐基三甲基銨鹽與芳基三甲基銨鹽可以作為還原交叉偶聯反應中的一類親電試劑，包括鎳催化、光催化和電催化的方式。與芐基季銨鹽偶聯的親電試劑的范圍也已經擴展到了CO₂，芳基(烯基)酯類，醛、酮、腈類等等。而對于芳基季銨鹽則僅報導了與烯基酯類化合物、高溫下鈀催化的與芳基溴代物之間還原交叉偶聯反應(圖1)。目前這些已發表的工作都普遍地使用芐基(或芳基)三甲基銨鹽作為研究對象，通常以一個電中性的三甲胺分子作為離去基團。但是我們知道有機季銨鹽氮上可以連接不同的碳氮鍵，但是關于這些不同性質的碳氮鍵在化學反應中如何進行選擇性地斷裂卻鮮有報導，這個問題促使我們去探索在還原交叉偶聯反應中有機季銨鹽碳氮鍵斷裂的選擇性。

研究出發點

雖然芐基三甲基銨鹽和芳基三甲基銨鹽被報道可以在相同條件下進行還原交叉偶聯反應，但芐位C(sp³)?N鍵畢竟與芳環C(sp²)?N鍵有差別，我們推測可以通過篩選反應條件來選擇性地斷裂C?N鍵。與芐基三甲基銨鹽相比較，芳基芐基銨鹽的芐位C(sp³)?N鍵應該更容易斷裂，從而可以拓展芐基銨鹽在還原交叉偶聯反應中作為芐基親電試劑的應用范圍。

圖文解析

因此我們以芳基芐基銨鹽1a為底物，以芳基溴代物2a為偶聯伙伴，在Ni(acac)₂, 雙氮類配體，過量的鋅粉為還原劑，氯化鋰為添加物，在DMA中以60 ℃反應了12 h可以高效地得到單一的芐基偶聯產物3a，在此過程中，我們沒有觀察到芳基偶聯產物的發生，這說明了此反應高效地位點選擇性。值得一提的是，當我們使用芐基三甲基銨鹽代替1a進行反應時，我們沒有觀察到產物3a的生成，而是觀察到了原料的大量剩余，這也說明了我們開發的芐基芳基銨鹽其較高的反應活性(見原文條件篩選)。其他的芳基鹵代物如氯代物，碘代物以及芳基的OTs酯類，其反應效果是不如芳基溴代物的。

圖2. 模板反應

接下來，我們按照標準反應條件對底物進行了擴展。我們可以看到，此反應的底物兼容性相當好，像醛基，酯基，砜基，氨基，鹵素等等；除此之外，噻吩環和吲哚環這類雜環的底物也能夠參與反應，其效果中等至良好。最重要的是，在底物擴展中，我們得到的都是單一的芐基偶聯產物，沒有觀察到芳基偶聯的產物，這再次說明了此反應的高效的位點選擇性。

圖3. 分子間反應的底物拓展

我們之后還考慮到，相比于傳統的三甲基銨鹽以一個小分子的三甲胺為離去基團，我們開發的芳基芐基銨鹽雖然活性較高，但是其離去基團二烷基芳胺分子相對分子質量較大，為了使我們的反應更符合綠色化學的標準，我們又開發了一種分子內的銨鹽偶聯反應，期望把離去基團重新利用起來，來提高反應的經濟性。我們在銨鹽中的二烷基芳胺的苯環上引入溴，那么當銨鹽發生芐位的碳氮鍵斷裂之后，離去的溴代二烷基芳胺就能夠充當另一分子的偶聯伙伴，參與到我們的反應中去，發生一個形式上的分子內的偶聯反應。我們也對這類反應就行了底物拓展，發現其反應效果仍然十分良好。這種方式為有機銨鹽分子內的反應提供了一種新路徑。

圖4. 分子內反應的底物拓展

接下來我們又進一步擴展了與季銨鹽偶聯的親電試劑的范圍。芳基羧酸衍生物在自然界中大量存在，它也是十分常見的親電試劑。我們通過使用芳基羧酸作為偶聯伙伴，然后在反應體系中加入過量的Boc₂O來產生混合酸酐，與我們的有機季銨鹽在鎳催化下發生錳介導的還原交叉偶聯反應來合成酮類化合物。這類反應也能兼容各種官能團，常見的芳基羧酸都能夠參與到反應中去。另外，在這類反應中，我們也只觀察到了芐基偶聯的單一產物，不會產生芳基偶聯的產物。

圖5. 與芳基羧酸衍生物的偶聯

最后就是我們的機理研究部分。我們首先進行了自由基抑制實驗，在模板反應中加入2當量的TEMPO，我們觀察到目標產物3a的產生完全被抑制，通過對產物的ESI-MS分析，我們發現了芐基自由基被捕獲的產物8的存在。另一方面，我們在1b與2a的反應中加入Hantzsch ester也可以觀察到芐基自由基被捕獲的產物9。這些結果表明芐基自由基可能是由銨鹽經過單電子還原產生的。為了進一步探究機理，我們還進行了兩步交叉反應實驗：1)銨鹽4b與2a在標準條件下的反應得到分子間偶聯的產物3q與分子內偶聯的產物5b; 2)銨鹽4g與4n在標準條件下的反應可以拿到全部的四種分子內偶聯的產物。這些結果表明銨鹽在發生碳氮鍵斷裂之后，其芐基部分應該與銨鹽的其余部分分離。

圖6. 機理研究實驗

因此我們根據以上的反應結果及先前報導的文獻，我們提出了可能的反應路線。我們以分子內的反應為例：起先，銨鹽4在Ni(0)的單電子還原的作用下產生芐基自由基10和溴代芳胺11，芐基自由基10可以被Ni(0)所捕獲產生Ni(I)物種12，然后再與溴代芳胺11通過氧化加成產生Ni(III)物種13；另一方面，溴代芳胺11可直接與Ni(0)發生氧化加成產生Ni(II)物種14，其捕獲芐基自由基10后，亦可產生Ni(III)物種13。13經過還原消除后，便獲得分子內反應的產物5，最后在還原劑鋅粉的作用下即可完成催化循環。

?圖7. 可能的反應路線

總結與展望

在這篇工作中，我們小組通過高位點選擇性的碳氮鍵斷裂，實現了芳基芐基銨鹽前所未有的分子間和分子內的還原偶聯反應，為有機銨鹽中不同性質的碳氮鍵選擇性地斷裂提供了一種新思路。我們相信有機銨鹽作為一種高效且簡單活化有機胺的方式，在未來的合成方法學中將有更廣闊的應用空間。接下來我們小組將繼續探索有機銨鹽氮上具有多個不同取代基時，如何進行選擇性地碳氮鍵斷裂反應，以及其他基于有機銨鹽的新型反應。

作者介紹

田仕凱，中國科學技術大學教授。1993年在蘭州大學獲得學士學位， 1998年在中國科學院上海有機化學研究所獲得博士學位。1999年2月至2002年3月在美國Brandeis大學做博士后研究，2002年4月至2005年8月在美國Vertex制藥公司擔任研究員，2005年9月至今在中國科學技術大學擔任教授。從事有機合成化學研究，主要研究含氮有機物中氨基的活化方法，發展了一系列基于碳氮鍵和氮-硫鍵斷裂的選擇性有機反應。

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