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期刊名：JACS

DOI：10.1021/jacs.3c14450

聯芳基阻轉異構體不僅廣泛存在于天然化合物中，而且廣泛存在于合成功能分子和新材料中。此外，聯芳基阻轉異構體的獨特構象使其在現代藥物發展中普遍存在。構型不穩定的橋連聯芳基的動態動力學不對稱開環轉化已經成為獲得聯芳基阻轉異構體的非常有用的方法。現有技術的策略采用五元和六元橋環。但可用的轉換仍然有限。此外，現有的橋連聯芳基試劑通常與親核試劑反應，并且仍然缺乏表現出互補反應性的通用橋連聯芳基試劑。Hall等人研究了半硼鄰菲咯烷的性質，發現二苯并氧雜硼雜環戊烯衍生物可以與瞬時硼酸發生快速水解開環-閉環平衡，在此作者介紹了多取代二苯并氧雜硼雜環戊烯衍生物，稱為聯芳基半硼酸酯，作為一種新型的橋聯聯芳基試劑，用于聯芳基阻轉異構體合成。

在機理上，催化不對稱Suzuki-Miyaura反應通常通過選擇性還原消除產生軸向手性。在這項研究中，作者報告了聯芳基半硼酸酯與有機鹵化物的催化不對稱Suzuki-Miyaura交叉偶聯，其中動態動力學選擇性金屬轉移被確定為對映體決定步驟。

作者設計了聯芳基半硼酸酯1a，它可以很容易地通過OH-導向的親電硼基化反應合成，作為模型底物，首先發現1a在空氣中是穩定的，并且它在堿性或酸性條件下都表現出高穩定性。第二，核獨立化學位移（NICS），等化學屏蔽面（ICSS），包括規范的磁感應電流（GIMIC），感應電流密度的各向異性（AICD）和其他分析（ICSS和AICD）都表明C環缺乏芳香性，表明其在有機硼化學中具有潛在的高反應性。對1a的動力學性質的密度泛函理論（DFT）計算顯示，旋轉勢壘僅為4.34 kcal/mol，表明（R）-1a和（S）-1a在環境溫度下快速相互轉化，這為所需的動態動力學不對稱轉化奠定了基礎。

首先作者進行了條件篩選，確定最優條件為以二氧六環和水作為溶劑，Pd?₂（dba）₃作為催化劑，Et?₃N作為堿，（R）-AntPhos作為配體。Pd/配體比可以降低至1：1.2而不降低反應的產率和對映選擇性，表明可能的Pd/（R）AntPhos 1：1絡合物作為催化活性物質。最后，優化了反應時間，反應可在3 h內完成。

接下來作者進行了底物拓展。芳基溴在標準條件下可耐受，為進一步轉化提供了良好的基礎。烯基和炔基溴化物也在稍微改變的條件下進行偶聯反應，以高產率產生具有良好對映選擇性的烯基化和炔基化軸向聯芳基。

為了證明該方法的實用性，作者進行了1mmol規模的反應，并且偶聯仍然進行得很好（95%產率，99%ee）。有趣的是，較高的配體負載有助于保持99%ee，而標準配體負載導致對映選擇性略微降低（97%ee）。通過將其轉化為其他有用的化合物，證明了產物的合成通用性。此外，考慮到芳基碘和芳基溴在當前體系中的條件依賴性反應性，溴化芳基碘與不同聯芳基半硼酸酯的程序化偶聯是可行的，以高產率提供具有良好立體控制的帶有兩個手性軸的聚芳基產物8。

在當前體系中，可能涉及兩種類型的芳基硼，因為聯芳基半硼酸酯可能會以瞬態形式可逆水解為開放硼酸形式。因此，考慮了兩種芳基硼對反應的影響。首先，通過NMR分析檢測到的開放硼酸形式應該僅可能以非常低的濃度存在，而環狀半硼酸酯是主要存在形式。第二，計算出的開環形式的轉動勢壘高達22.26 kcal/mol（t25 1/2 <$0.65 h），但環狀形式的轉動勢壘較低（4.34 kcal/mol，t25 1/2 <$4.7 × 10?14 h）。這些性能表明，支持所觀察到的反應動力學，半硼酸酯作為可能的活性芳基硼試劑。此外，DFT計算表明，半硼酸酯的金屬轉移反應比硼酸快得多，并且金屬轉移步驟是對映體決定的。環狀半硼酸酯的選擇性金屬轉移的競爭過渡態的相對能量。最有利的金屬轉移過渡態是TS-2，其自由能為6.28 kcal/mol，更有利（對應于>99%ee），這與觀察到的對映選擇性（99%ee）非常一致。

作者基于其實驗結果和文獻報告，提出了模型反應的合理催化循環。對每個步驟進行DFT計算，并顯示了每個結構的吉布斯能的變化。反應開始于碘苯與手性Pd（0）催化劑的氧化加成，生成Pd（II）中間體Int-2。氫氧化鈀物種Int-3在堿存在下在水溶液中產生。聯芳基半硼酸酯與Int-3通過最有利的過渡態TS-2的動態動力學選擇性金屬轉移產生Int-6，其在水解時產生軸向手性Pd（II）中間體Int-7。手性產物3aa通過TS-3從Int-7還原消除而產生，保持軸向手性。研究了Int-7通過可能的六元鈀配體的差向異構化，但該路徑的能壘（27.55 kcal/mol）遠高于競爭性還原消除路徑的能（13.36kcal/mol）。這一結果也支持了在金屬轉移步驟確定的對映選擇性。

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