DOI: 10.1002/cjoc.202300436
有機(jī)氟化合物在生命科學(xué)和材料科學(xué)中有著重要的應(yīng)用，但在立體選擇性構(gòu)建C(sp3)-CF2R鍵的有效策略仍然有限。在此，張新剛教授課題組報道了銅催化的環(huán)丙烯和烯基硼酸酯與3,3-二氟烯丙基锍鹽(DFAS)的加氫二氟烯丙化反應(yīng)。該反應(yīng)在溫和的反應(yīng)條件下提供了具有高效率和立體選擇性的偕二氟烯丙基環(huán)丙烷和硼基烷烴，具有合成方便、官能團(tuán)耐受性高等優(yōu)點。
在有機(jī)分子中選擇性引入氟官能團(tuán)已成為有機(jī)合成中的一個熱門話題。在過去的幾十年里，氟烷基化化學(xué)取得了令人印象深刻的進(jìn)展。然而，盡管二氟烷基結(jié)構(gòu)在藥物化學(xué)中有重要應(yīng)用，但C(sp3)-CF2R鍵的位點選擇性構(gòu)建仍然很少被探索(方案1a)。最近，過渡金屬催化的氟烷基化為構(gòu)建C(sp3)-CF2R鍵提供了一種很有前途的策略。然而，僅報道了使用過渡金屬催化的氟烷基化試劑與烷基鹵化物或金屬之間的交叉偶聯(lián)的有限實例(方案1b)。立體生成中心的C(sp3)-CF2R鍵的立體選擇性構(gòu)建仍然具有挑戰(zhàn)性，因為容易發(fā)生β-H消除以及缺乏合適的氟烷基化試劑。盡管基于路易斯酸和有機(jī)催化的催化立體選擇性氟烷基化是一種優(yōu)雅的方法(方案1c)，但它僅限于羰基化合物的功能化。為了克服這些限制，烯烴的立體選擇性氫氟烷基化將是一種有吸引力的替代方案。
烯烴的碳?xì)涔倌芑且环N構(gòu)建碳-碳鍵的一種強(qiáng)有力的方法。然而，與非氟化底物相比，烯烴的氫氟烷基化僅限于自由基途徑，其中末端烯烴通常是構(gòu)建伯C(sp3)-CF2R鍵的合適底物(方案1d)。張新剛教授課題組設(shè)想，通過金屬氫化物(M-H)中間體對內(nèi)部烯烴進(jìn)行催化加氫官能化將為在立體中心立體選擇性構(gòu)建C(sp3)-CF2R鍵提供一種有前途的策略(方案1e)。到目前為止，還沒有報道通過將M-H中間體插入碳-碳雙鍵來催化烯烴的氫氟烷基化的實例，開發(fā)金屬催化的烯烴立體選擇性氫氟烷基化是十分具有吸引力的。
張新剛教授課題組最近開發(fā)了一種高反應(yīng)性的二氟烷基化試劑，3，3-二氟烯丙基锍鹽(DFAS)。這種新試劑可以通過銅催化有效地構(gòu)建仲C(sp3)-CF2R鍵。然而，需要額外的步驟來制備仲烷基鋅試劑，并且將這種銅催化的方法應(yīng)用于不對稱二氟烷基化是具有挑戰(zhàn)性的。在合適的手性配體的幫助下，將Cu-H插入碳-碳雙鍵中可以立體選擇性地產(chǎn)生烷基銅物種，其將與DFAS反應(yīng)，立體選擇性地生成二氟烷基化化合物，形成的碳雙鍵和有機(jī)硼是多用途的合成手柄，可以導(dǎo)致多種轉(zhuǎn)化，從而產(chǎn)生各種藥用分子，環(huán)丙基部分已在許多生物活性分子和天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)，并且用CF2官能團(tuán)取代亞甲基(CH2)可以顯著提高目標(biāo)分子的生物活性。因此，立體選擇性制備偕二氟烯丙基環(huán)丙烷將為現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)提供新的機(jī)會。
使用DFAS 1a和環(huán)丙烯2a作為模型底物開始研究，因為底物上的酯基可以作為引導(dǎo)基，促進(jìn)[Cu-H]物種插入環(huán)丙烯中(表1)。經(jīng)過廣泛的努力，發(fā)現(xiàn)在室溫下，在CuCl(5mol%)和手性雙齒膦配體L1，?THF作溶劑，(EtO)3SiH和NaOAc的組合可以以6%的產(chǎn)率獲得所需的產(chǎn)物3a(條目1)。K2CO3作為堿獲得了改進(jìn)的產(chǎn)率(18%)和中等的非對映選擇性(順式/反式=3:1)(條目2)。耦合對銅源是敏感的。CuCN是測試的銅鹽中的最佳選擇，以9.5%的dr和69:31的er提供了76%的產(chǎn)率的3a(條目3)。用CuSCN作為催化劑獲得了較低的產(chǎn)率(54%)但高的非對映選擇性(dr＝16∶1)(條目4)。其它銅鹽，例如CuI、CuBr和Cu(CH3CN)4PF6，顯示出較低反應(yīng)性。接著研究了一系列軸向或其他手性雙膦配體(條目5-11)。配體的空間效應(yīng)嚴(yán)重影響了反應(yīng)效率。減小軸向手性配體L1-L6上取代基的大小導(dǎo)致產(chǎn)率降低(條目3、5-9)。然而，L2、L3、L5-L6獲得了優(yōu)異的非對映選擇性(dr>99:1)(條目5-6、8-9)。最后，手性配體L7以最高產(chǎn)率(分離時83%)提供3a，dr>99:1(條目10)。值得注意的是，在這些反應(yīng)條件下沒有觀察到衍生自1a和3a的加氫脫氟副產(chǎn)物。L7獲得的產(chǎn)物對映選擇性低，使用L8反應(yīng)效率和非對映選擇性降低，對映選擇性有提升。(62%產(chǎn)率dr=5:1，er=74.5:25.5)(條目11)。
接著探究了1a與各種環(huán)丙烯2的反應(yīng)情況(方案2a)。通常，獲得了具有優(yōu)異的非對映選擇性(高達(dá)dr>99:1)(3b-3j)的高至高產(chǎn)率的偕二氟烯丙基化環(huán)丙烷。該反應(yīng)表現(xiàn)出良好的官能團(tuán)耐受性。各種通用的合成手柄，包括堿和親核試劑敏感基團(tuán)，如羧酸酯(3f)、氰基(3g)、硝基(3h)和磺酰基(3i)，都與反應(yīng)相容。重要的是，硼酸芳基(3k)和氯化芳基/溴化芳基(3l-3n)通常是交叉偶聯(lián)的合適底物，也能很好的適應(yīng)反應(yīng)條件。噻吩衍生的環(huán)丙烯順利地進(jìn)行了加氫二氟烯丙基化反應(yīng)，產(chǎn)率高，?dr良好(3o)。芐基酯取代的環(huán)丙烷也適用于反應(yīng)(3p)。此外，二酯取代的環(huán)丙烯是一種有效的偶聯(lián)試劑，以更高的產(chǎn)率提供3q。3q的克級合成也很好的完成。
基于上述結(jié)果，還使用L8來探究環(huán)丙烯的對映選擇性偕二氟烯丙基化(方案2b)。獲得了68∶32至75∶25er的中等對映選擇性(3a，3j，3m，3q)。還測試了其他手性配體，從而降低了er值。盡管現(xiàn)階段對映選擇性不令人滿意，但這種不對稱合成的可行性為以普遍存在的烯烴為底物獲得手性氟化化合物提供了一條新的途徑。
這種銅催化的環(huán)丙烯的高度立體選擇性加氫二氟烯丙基化的成功為烯基硼酸酯的對映選擇性加氫雙氟烯丙基化奠定基礎(chǔ)。當(dāng)4a在L7為配體的標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下用1a處理時，沒有得到產(chǎn)物5a。經(jīng)過不懈的努力，發(fā)現(xiàn)使用L18作為配體，CuCl作為催化劑，NaOAc作為堿，可以以高效率和高對映選擇性(99%產(chǎn)率，er=92.5:7.5)獲得5a(方案3)。
在這些最佳反應(yīng)條件下，探究了烯基硼酸酯的底物范圍(方案3)。由于偕二氟烯丙基芳基烷烴5在硅膠柱色譜純化過程中易于分解，因此它們被轉(zhuǎn)化為難以通過常規(guī)方法實現(xiàn)的相應(yīng)醇6。通過19FNMR測定5的產(chǎn)率。通常，獲得了具有高對映選擇性的偕二氟烯丙醇6的良好至高產(chǎn)率。帶有重要官能團(tuán)的底物，如酯、氰基、芳基溴、烷基溴和酮，反應(yīng)順利(6a-6e，6h-6k)。此外，具有線性脂族鏈的硼酸烯基酯是一種有效的偶聯(lián)伙伴，具有良好的產(chǎn)率和對映選擇性(6f)。值得注意的是，含有氨基酸的底物順利地進(jìn)行了對映選擇性加氫二氟烯丙基化，并提供了具有高對映選擇性的產(chǎn)物6l，證明了該方案的優(yōu)點。6a的克級合成也很好的完成。通過將6f和6g的旋光度與文獻(xiàn)進(jìn)行比較，化合物6的絕對構(gòu)型被認(rèn)為是S構(gòu)型。由于CF2基團(tuán)的強(qiáng)吸電子作用可以增加醇的酸度，并改變小分子和靶蛋白之間的相互作用，該策略為藥物化學(xué)的應(yīng)用提供了良好的機(jī)會。
由此產(chǎn)生的偕二氟烯丙基環(huán)丙烷和醇可以作為多種轉(zhuǎn)化的多功能合成子，為快速合成具有藥用價值的復(fù)雜分子提供了良好的平臺。如方案4a所示，化合物3a經(jīng)歷硼氫化，然后氧化，以高效地得到醇7a。3a的氧化Heck反應(yīng)也順利進(jìn)行，為芳基取代的偕二氟烯丙基化化合物7b提供了一種替代方法，而沒有脫氟的麻煩。此外，3a的碳-碳雙鍵可以通過釕催化氧化有效地轉(zhuǎn)化為羧酸。隨后，用三甲基甲硅烷基二偶氮甲烷處理酸，得到酯7c，總產(chǎn)率為65%(兩步)。除了碳-碳雙鍵之外，羧酸酯是一種用于多種合成的通用合成手柄。例如，3a上的酯部分可以通過Curtius重排容易地轉(zhuǎn)化為胺7d。由于氨基環(huán)丙烷在藥物化學(xué)中有著重要的應(yīng)用，并且CF2的獨特性質(zhì)可以顯著提高靶分子的生物活性，這些轉(zhuǎn)化在現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)中有望得到應(yīng)用。此外，3a的二羥基化有效地提供了二醇7e。隨后，7e轉(zhuǎn)化為氨基醇7f也通過兩步程序順利進(jìn)行(方案4b)。對映體富集的偕二氟烯丙醇6a也進(jìn)行了轉(zhuǎn)化。6a的氧化Heck反應(yīng)和二羥基化分別高效地提供了產(chǎn)物8a和8b(方案4c)。此外，偕二氟烯丙醇可用于合成生物活性分子紅杉內(nèi)酯的類似物。?例如，6f的丙烯酰化，然后進(jìn)行閉環(huán)復(fù)分解，以良好的總產(chǎn)率產(chǎn)生(R)-4，4-二氟馬松內(nèi)酯8d(方案4d)。
方案5中描述了銅催化環(huán)丙烯和烯基硼酸酯的加氫二氟烯丙基化的反應(yīng)機(jī)理。手性[Cu(I)-L*]物質(zhì)(a)和硅烷之間形成手性[L*CuH]絡(luò)合物(B)。隨后，A與烯烴進(jìn)行加氫裂化，在手性配體的幫助下立體選擇性地產(chǎn)生手性烷基銅中間體(C)。最后，C通過與DFAS發(fā)生SN2反應(yīng)提供最終產(chǎn)品的途徑。或者，用DFAS氧化加成C，然后還原消除以產(chǎn)生最終產(chǎn)物。
總之，開發(fā)了第一個使用[Cu-H]物種催化烯烴氫氟烷基化的例子。使用反應(yīng)性強(qiáng)的DFAS克服了以前的用M-H物種抑制氟烷基化劑還原的挑戰(zhàn)。這種銅催化的環(huán)丙烯和烯基硼酸酯的加氫二氟烯丙基化在溫和的反應(yīng)條件下以高效率和立體選擇性順利進(jìn)行，為獲得手性氟化化合物鋪平了新的道路。該反應(yīng)也可以擴(kuò)展到具有中等產(chǎn)率的取代DFAS。所得到的偕二氟烯丙基環(huán)丙烷和手性醇的合成便利性、高官能團(tuán)耐受性和合成通用性應(yīng)使該方法能夠有效地快速獲得具有藥用價值的復(fù)雜氟化化合物。最重要的是，這種銅催化的氫氟烷基化應(yīng)該會激發(fā)開發(fā)新的方法，用廣泛可用的烯烴在立體中心不對稱構(gòu)建C-Rf鍵。
