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第一作者：王恒;?

共同通訊作者：孟繁柯研究員和崇慶雷副研究員

論文DOI:10.1038/s41467-024-47719-1

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本文報道了鈷催化的一分子1,3-烯炔與兩分子丙烯酸酯的多路徑串聯(lián)反應，成功構建了一系列含三取代或四取代烯烴的高度官能團化的1,3-二烯。反應由氧化環(huán)化引發(fā)，通過三種不同途徑進行，實現(xiàn)了由配體精確控制的高化學，區(qū)域以及立體選擇性的多重鍵的構建。

研究背景

利用簡單易得的原料，開發(fā)高效和立體選擇性的串聯(lián)反應，并將其應用于藥物化學、全合成和材料科學中重要化合物的合成是有機合成中重要的研究領域之一。炔烴是一類易于獲取且用途廣泛的化學原料。催化的區(qū)域和對映選擇性的炔烴雙官能化反應，為向炔烴骨架上快速引入多個官能團提供了便捷的合成途徑。然而，目前通過分子間的炔烴雙官能團化反應，通常僅能將硅基、硼酸酯基、氨基以及羧基引入炔烴骨架上，對映選擇性地引入多個碳碳鍵的反應目前報道仍然較少。以炔烴為原料，鎳或者鈷催化的炔烴與醛、亞胺或者烯烴的偶聯(lián)反應可以立體選擇性地構建高度官能團化的烯烴產物，然而反應通常僅只能由一分子炔烴和一分子醛、亞胺或者烯烴經歷一次氧化環(huán)化完成，產物無法經歷第二次氧化環(huán)化。

研究出發(fā)點

基于以上研究現(xiàn)狀及面臨的問題，鈷作為第一過渡金屬中的代表性元素，具有豐富的氧化態(tài)和配位數，因此常常具有更多樣化的反應模式。中國科學院上海有機所孟繁柯課題組一直致力于發(fā)展新型鈷催化反應研究。作者設想能否能通過鈷催化1,3-烯炔和丙烯酸酯通過氧化環(huán)化然后再經歷不同的基元反應，直接將兩分子的丙烯酸酯引入到炔烴骨架中，實現(xiàn)向炔烴骨架中立體選擇性地引入多根碳碳鍵，從而將炔烴發(fā)散性地轉化為各種不同結構的高度官能化的烯烴。要實現(xiàn)上述設想存在以下挑戰(zhàn)：首先，鈷催化劑需要精確控制反應中各個步驟的化學、區(qū)域以及立體選擇性；其次，與丙烯酸酯相比較較而言，炔烴具有能量更低的LUMO軌道以及對金屬中心具有更高的親和力，因此炔烴更易于發(fā)生自身的氧化環(huán)化并且更易于與金屬中心配位然后插入金屬環(huán)中間體。另外，對于1,3-烯炔和丙烯酸酯的串聯(lián)反應，氧化環(huán)化過程的區(qū)域選擇性（四種可能性）和后續(xù)的轉化的選擇性難以被調控。最后，相較于之前的報道的1,3-烯炔和乙烯的串聯(lián)反應，1,3-烯炔和丙烯酸酯的反應由于具有更多的反應路徑，反應更加容易變雜。

圖文解析

在建立好反應條件的基礎上，以鈷和手性膦配體原位形成的絡合物作為催化劑的條件下，反應可以順利實現(xiàn)一系列三級、二級、一級烷基以及芳基取代1,3-烯炔和丙烯酸酯的對映選擇性串聯(lián)反應（圖1）。所有參與反應的底物均被轉化為含單一立體構型的三取代烯烴的手性1,3-二烯。出乎意料的是，芳基取代1,3-烯炔參與反應得到的1,3-二烯的三取代烯烴的幾何構型不同于烷基取代的1,3-烯炔參與反應形成的1,3-二烯產物中的三取代烯烴的幾何構型。

圖1 鈷催化1,3-烯炔與丙烯酸酯對映選擇性串聯(lián)反應

含有四個碳取代基的四取代烯烴不僅是生物活性分子中的常見結構單元，而且也是向碳骨架上引入各種官能團的重要的中間體。盡管催化的內炔雙官能化反應可以向炔烴骨架上直接引入兩個碳取代基，但這類反應目前仍然存在較大的局限性。尤其是，當有質子源存在的情況下，要實現(xiàn)兩個烯烴分子同時與一分子炔烴的反應具有巨大的挑戰(zhàn)性，因為碳-金屬鍵的質子化與碳-碳鍵形成反應具有競爭性。此外，這種策略在1,3-烯炔的轉化中的應用目前還未見報道。

通過反應條件篩選，我們發(fā)現(xiàn)在雙膦配體3b存在下，鈷催化空間位阻較小的一級烷基和二級烷基取代的1,3-烯炔和丙烯酸酯的串聯(lián)反應，可以選擇性地得到含四取代烯烴的1,3-二烯產物（圖2）。反應可以兼容各種官能團，例如鹵素、氨基、酯基、羥基等等。當二級烷基取代的1,3-烯炔參與反應時，我們觀察到1,3-二烯產物中四取代烯烴構型發(fā)生異構。三級烷基和芳基取代的1,3-烯炔無法被反應兼容，可能是因為1,3-烯炔上的取代基較大的空間位阻阻礙了丙烯酸酯插入鈷雜環(huán)金屬中間體。

圖2 鈷催化1,3-烯炔與丙烯酸酯串聯(lián)反應制備含四取代烯烴的1,3-二烯

通過直接引入兩個碳-碳鍵來編輯炔烴的碳骨架從而實現(xiàn)復雜分子的構建是一種快速合成復雜分子的重要策略。盡管通過形成兩個碳-碳σ鍵來實現(xiàn)炔烴三鍵向單鍵轉化的反應目前有少量報道，然而將炔烴的兩個碳與兩個烯烴分子的兩個π鍵連接起來從而將炔烴的碳-碳三鍵轉化碳-碳單鍵的催化方法目前仍見報道。雖然烯炔復分解通過一分子炔烴與一分子烯烴生成兩個π鍵從而可以促使炔烴的碳-碳三鍵轉化為碳-碳單鍵，但是對于一分子炔烴與兩分子烯烴的串聯(lián)反應，立體選擇性地構建含有兩個三取代烯烴的反應目前仍未見報道。

我們設想通過選擇合適的配體來調節(jié)丙烯酸酯的 β-H 消除、質子化和插入的相對速率或許可以實現(xiàn)上述反應。通過條件篩選，我們發(fā)現(xiàn)在CoI₂和雙膦配體3k原位形成的鈷絡合物作為催化劑的條件下，一級烷基取代1,3-烯炔和丙烯酸酯通過串聯(lián)反應可以得到含有兩個三取代烯烴的1,3-二烯產物，同時將1,3-烯炔中炔烴的碳-碳三鍵轉化為單鍵（圖3）。反應具有廣泛的官能團兼容性，并且值得注意的是，反應得到的含兩個三取代烯烴的1,3-二烯產物具有單一的立體構型。

圖3 鈷催化1,3-烯炔與丙烯酸酯串聯(lián)反應制備含兩個三取代代烯烴的1,3-二烯

為了探究反應的機理，作者進行了一系列的氘代實驗（圖4）。氘代實驗證實在對映選擇性串聯(lián)反應中，第一次氧化環(huán)化得到到的鈷雜戊烯中間體的烯基碳-鈷鍵發(fā)生了一次質子解反應。另外產物中的甲基上的三個氫原子有一個氫原子是來自于丙烯酸酯底物。在生成含有四取代烯烴的1,3-二烯反應中，產物中的兩個酯基α位在反應過程中均發(fā)生了質子化。通過EPR實驗表明二級烷基取代1,3-烯炔參與反應時，鈷雜環(huán)戊烯中間體中的烯基碳-鈷鍵可能通過均裂產生了烯基自由基，從而導致產物中的四取代烯烴發(fā)生Z/E異構。對于生成含有兩個三取代烯烴的1,3-二烯反應中，除了產物中的兩個酯基α位在反應過程中均發(fā)生了質子化外，另外通過氘代實驗作者還觀察到1,3-烯炔底物炔丙基位上的氫在反應中轉移到甲基鄰位的亞甲基上。

圖4 機理實驗

基于以上機理實驗，作者提出了反應可能的催化循環(huán)（圖5）。對于鈷催化1,3-烯炔和丙烯酸酯的對映選擇性串聯(lián)反應，首先一價鈷絡合物I促使1,3-烯炔和丙烯酸酯發(fā)生區(qū)域選擇性氧化環(huán)化得到鈷雜環(huán)戊烯中間體III，隨后發(fā)生質子解和β-H消除得到三烯中間體IV。三烯中間體IV與第二分子丙烯酸酯發(fā)生第二次區(qū)域和對映選擇性氧化環(huán)化，然后質子解得到烯丙基鈷中間體VI。當R¹為芳基取代基時，中間體VI會直接發(fā)生還原消除得到產物VIII；當R¹為位阻更大的烷基取代基時，中間體VI會先發(fā)生烯丙基異構然后再發(fā)生還原消除得到產物IX，同時重生催化劑I，完成催化循環(huán)。對于鈷催化1,3-烯炔和丙烯酸酯串聯(lián)反應得到含四取代烯烴的1,3-二烯反應中，一價鈷絡合物X促使1,3-烯炔和丙烯酸酯發(fā)生區(qū)域選擇性氧化環(huán)化得到鈷雜環(huán)戊烯中間體XII，然后第二分子的丙烯酸酯插入到中間體XII中，隨后發(fā)生質子解得到產物8。當二級烷基取代1,3-烯炔參與反應時，由于1,3-烯炔底物位阻增大導致第二分子的丙烯酸酯遷移插入受阻，從而導致中間體XII中烯基碳-鈷鍵發(fā)生均裂生成烯基自由基中間體XV。烯基自由基中間體XV構型翻轉從而導致產物中的四取代烯烴出現(xiàn)Z/E異構（XII→XV→XVI→XVII）。對于鈷催化1,3-烯炔和丙烯酸酯串聯(lián)反應制備含四取代烯烴的1,3-二烯反應中，一價鈷絡合物XIX促使1,3-烯炔和丙烯酸酯發(fā)生區(qū)域選擇性氧化環(huán)化得到鈷雜環(huán)戊烯中間體XXI，然后發(fā)生選擇性β-H消除，第二分子丙烯酸酯遷移插入，質子解得到中間體XXIV。接下來通過Co-H插入和β-H消除得到熱力學更加穩(wěn)定的三烯中間體XXVI。最后經歷化學和區(qū)域選擇性Co-H插入，然后質子解得到產物10，同時重生催化劑完成催化循環(huán)。

圖5 可能的催化循環(huán)機理

總結展望

本文報道了一種鈷催化的1,3-烯炔和丙烯酸酯的多路徑串聯(lián)反應，反應以高化學、區(qū)域和立體選擇性地制備了一系列含有多取代烯烴和/或者手性中心的高度官能團化的1,3-二烯產物。本文實現(xiàn)了一分子 1,3-烯炔與兩分子親電性烯烴的催化發(fā)散性串聯(lián)反應，扭轉了底物固有的反應性偏好。機理研究證實不同的反應路徑由配體精確控制。這些發(fā)現(xiàn)揭示了鈷催化的基于氧化環(huán)化過程的串聯(lián)反應的獨特反應路徑，為設計鈷催化的串聯(lián)反應提供新的思路，為復雜分子的合成提供了新的策略，推動了有機鈷化學的進步。

導師介紹

孟繁柯

https://www.x-mol.com/university/faculty/46702

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