在有機合成領(lǐng)域，鈀催化反應(yīng)因其高效性和多樣性備受關(guān)注。傳統(tǒng)鈀催化體系（如Pd(0)/Pd(II)循環(huán)）常用于構(gòu)建吡咯烷或哌啶類氮雜環(huán)化合物，但其應(yīng)用存在顯著局限性：一方面，烷基鈀(II)物種難以發(fā)生Csp3-X鍵的還原消除，導(dǎo)致第二雜原子的引入受限；另一方面，反應(yīng)路徑高度依賴底物的N-保護基團，例如N-酰基化底物傾向于生成五元環(huán)（吡咯烷），而N-磺酰基底物則易形成六元環(huán)（哌啶）。近年來，鈀(II)/鈀(IV)催化循環(huán)因其高活性鈀(IV)中間體的獨特性質(zhì)（如易發(fā)生還原消除和強親核逃離性）成為研究熱點，（圖1a）但如何通過精準調(diào)控反應(yīng)路徑實現(xiàn)復(fù)雜結(jié)構(gòu)的構(gòu)建仍是挑戰(zhàn)。此外，天然產(chǎn)物中廣泛存在的橋環(huán)氮雜化合物（如2-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷骨架）因合成難度高，（圖1c）亟需開發(fā)高效普適的合成方法。
圖片來源：JACS
本研究開發(fā)了一種鈀(II)催化的多米諾反應(yīng)策略，通過應(yīng)變釋放驅(qū)動的雙遷移重排（Dyotropic Rearrangement），將易得的N-保護2-(2-酰胺乙基)-1-亞甲基環(huán)丁烷衍生物轉(zhuǎn)化為1-氟-2-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷類化合物。（圖1b）為實現(xiàn)這一目標，團隊設(shè)計了一種新型催化體系：以Pd(hfacac)2（5 mol%）為催化劑、Selectfluor為氧化劑，在乙腈溶劑中于60℃下反應(yīng)10分鐘。該過程通過“5-外型酰胺鈀化→鈀(II)氧化→化學(xué)選擇性雙遷移重排→C-F鍵還原消除”的多步串聯(lián)反應(yīng)，同時構(gòu)建C-N、C-F和C-C三鍵。研究通過系統(tǒng)優(yōu)化反應(yīng)條件（如鈀源、溶劑、溫度），證實該策略對多種官能團（硅醚、酯基、氰基等）具有良好耐受性，且不受N-保護基性質(zhì)（磺酰基、酰基、氨基甲酸酯等）影響。結(jié)合X射線晶體學(xué)與同位素標記實驗，團隊進一步揭示了鈀(IV)中間體的構(gòu)象偏好與雙遷移的化學(xué)選擇性機制，為反應(yīng)的高效性與普適性提供了理論支持。
?
圖片來源：JACS
該研究突破了傳統(tǒng)鈀催化反應(yīng)的局限性，首次實現(xiàn)了基于應(yīng)變釋放雙遷移重排的環(huán)擴展策略，為復(fù)雜橋環(huán)骨架的構(gòu)建開辟了新路徑。其核心價值體現(xiàn)在三方面：第一，該方法可高效合成天然產(chǎn)物中廣泛存在的2-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷類化合物（如天然生物堿Paxdaphnine A），為藥物研發(fā)提供了關(guān)鍵中間體；*第，通過路易斯酸促進的橋頭亞胺離子中間體，可靈活引入烯丙基、炔基、鹵素等多種官能團，極大拓展了產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)多樣性；第三，反應(yīng)條件溫和、操作簡便（10分鐘完成轉(zhuǎn)化），且克級規(guī)模實驗仍保持高收率，具備工業(yè)化應(yīng)用潛力。此外，研究揭示的鈀(IV)中間體動態(tài)行為與遷移選擇性規(guī)律，為后續(xù)設(shè)計新型催化體系（如不對稱合成）提供了重要理論依據(jù)，有望推動有機合成化學(xué)向更高精度與復(fù)雜度的方向發(fā)展。
標題：Pd-Catalyzed Strain-Releasing Dyotropic Rearrangement: Ring-Expanding Amidofluorination of Methylenecyclobutanes
作者：Baochao Yang, Guoqiang Yang, Qian Wang, and Jieping Zhu*
鏈接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c01108
